以广泛骨髓坏死起病的儿童伯基特白血病1例并文献复习

伯基特淋巴瘤以腹部发病最常见,其次见于头部和颈部,骨髓肿瘤细胞超过25%则成为伯基特白血病,但以广泛骨髓坏死(BMN)起病罕见,诊断困难。本文回顾性分析1例以广泛BMN起病的伯基特白血病患儿的临床特点、诊疗经过及预后,并进行文献总结。

神经母细胞瘤CCCG-NB-2015共识多中心应用总结

目的:对中国多中心应用CCCG-NB-2015共识方案诊治的儿童神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)病例进行回顾性分析总结,以期为改进NB诊疗工作提供有力依据。方法:回顾性分析2013年3月至2020年7月经统一规范的CCCG-NB-2015共识方案诊治的全国多中心500例NB患儿的临床和预后资料,通过Cox单因素和多因素回归分析明确影响NB预后的关键因素;分别绘制神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)在预测骨髓转移和复发的ROC曲线,明确NSE和LDH的临床价值;比对分析NB两种不同分期系统和危险度分组系统下患儿的预后差异,着重分析中危组人群的队列特征和预后结局。结果:通过单因素分析共确定10个潜在的预后因子,分别为年龄、肿瘤原发部位、INPC分类、骨髓转移、MYCN状态、INSS分期、INRGSS分期、诊断时NSE、LDH水平和影像学定义的危险因素(image-defined risk factors,IDRFs),均P<0.05。Cox多因素分析结果显示与无事件生存率(event-free survival,EFS)密切相关的独立预后因子为INPC分类、骨髓转移、诊断时NSE、LDH水平,与OS密切相关的独立预后因子为NSE、LDH水平及INRGSS分期(均P<0.05);NSE和LDH可以较好地预测NB骨髓转移、复发等事件发生(均P<0.05);INSS分期中非4期和4期的3年EFS分别为93.8%和52.6%;转换为INRGSS分期后,L1、L2、MS和M期的3年EFS分别为94.4%、87.2%、87.5%和53.6%。低危组、中危组和高危组3年和5年的EFS分别为97.1%和97.1%、90.0%和87.3%、53.9%和47.3%;其中INSS分期中3期且伴有INPC为UH型的患儿在CCCG-NB-2015共识方案中被归入高危组,其预后差,5年EFS为65.7%(P<0.05),但却在INRG危险度分组中被列入中危组。结论:NSE和LDH水平在预测NB患儿骨髓是否转移以及预后评价方面具有重要价值。INRGSS分期为预后的独立影响因子,其较INSS分期在对患儿预后评估方面更具有临床意义,推荐使用INRGSS分期系统;CCCG-NB-2015共识方案各危险度分组治疗下低中危组预后较好,高危组预后较差,建议将来可降低低危组的治疗强度,而对于基于INRG危险度分组治疗的前提下,中危组的治疗建议继续延用CCCG-NB-2015共识中危组方案。

中国儿童淋巴瘤协作组成熟B细胞淋巴瘤2017方案治疗儿童高级别B细胞淋巴瘤中期疗效分析

目的分析中国儿童淋巴瘤协作组成熟B细胞淋巴瘤2017(CNCL-B-NHL-2017)方案治疗儿童高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)的中期疗效。方法回顾性收集中国儿童淋巴瘤协作组(CNCL)16家医院2017年5月至2021年4月收治的年龄≤18岁的HGBL患儿的临床及病理资料,根据2016版世界卫生组织(WHO)造血和淋巴组织肿瘤分类,分为高级别B细胞淋巴瘤伴双打击/三打击(HGBL-DH/TH)组及高级别B细胞淋巴瘤-非特指型(HGBL-NOS)组。2组患儿均根据CNCL-B-NHL-2017方案,并按照危险度分层化疗,随访截止日期为2023年12月31日。所有患儿均行染色体荧光原位杂交(FISH)检查,以明确基因MYC、BCL-2及BCL-6重排情况。分析患儿发病时临床、病理特点,比较不同临床分期、危险度分组患儿的治疗效果,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,log-rank检验比较组间累积生存率的差异,多因素Cox回归模型分析预后的影响因素。结果共纳入62例患儿,发病年龄[M(Q_(1),Q_(3))]为7(4,11)岁,男48例、女14例。临床分期Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别有11例(17.7%)、33例(53.2%)、18例(29.1%)。FISH检测结果显示4例(6.5%)为HGBL-DH;3例(4.8%)为HGBL-TH;余55例(88.7%)均为HGBL-NOS,其中18例伴MYC基因重排。HGBL-DH/TH组有7例,HGBL-NOS组有55例。B1方案13例(20.9%),B2方案3例(4.8%),C1方案37例(59.6%)和C2方案9例(14.7%)。48例(77.4%)同时联合利妥昔单抗靶向治疗。5例(8.0%)治疗中进展。随访时间[M(Q_(1),Q_(3))]为43.5(36.1,53.7)个月,所有患儿的完全缓解率为91.9%(57/62)。3年总生存率和无事件生存率分别为93.5%和91.9%。HGBL-NOS组患儿的3年总生存率高于HGBL-DH/TH组(96.3%比71.4%,P=0.011)。HGBL-NOS组3年无事件生存率高于HGBL-DH/TH组(94.5%比71.4%,P=0.037)。在HGBL-NOS亚组中,伴有MYC基因重排的患儿总生存率较低(100%比88.9%,P=0.039)。多因素Cox回归分析显示,中枢神经系统侵犯(HR=6.05,95%CI:1.96~38.13,P=0.046)是总生存率的危险因素。结论应用CNCL-B-NHL-2017方案治疗儿童HGBL疗效显著,预后良好。

化疗延迟对儿童伯基特淋巴瘤预后影响的多中心研究

目的分析儿童伯基特淋巴瘤(BL)化疗延迟的影响因素及其对预后的影响。方法回顾性队列研究。收集中国儿童淋巴瘤协作组(CNCL)2017年5月至2022年12月收治的591例年龄≤18岁BL患儿临床资料,治疗均采用CNCL-BL-2017方案。依据临床特征,治疗方案分为A组、B组、C组。根据化疗总时间是否延迟分为化疗延迟组和非化疗延迟组。治疗方案C组患儿根据化疗总延迟时间分为非延迟组、1~7 d化疗延迟组和>7 d化疗延迟组。分析化疗延迟与性别、年龄、化疗前合并肿瘤溶解综合征、骨髓受累、治疗分组、血清乳酸脱氢酶(LDH)>正常4倍、化疗后合并Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制、中期评估有残留、重症感染(包括重症肺炎、败血症、脑膜炎、水痘等)等因素的关系。应用Logistic回归分析影响化疗延迟的因素,采用Kaplan-Meier及Log-Rank检验绘制生存曲线并组间比较。结果591例患儿中男504例、女87例,随访时间34.8(18.6,50.1)个月,3年总生存率(OS)为(92.5±1.1)%,3年无事件生存率(EFS)为(90.5±1.2)%。化疗延迟组73例(12.4%),非化疗延迟组518例(87.6%)。化疗延迟的原因包含重症感染72例(98.6%)、骨髓抑制65例(89.0%)、脏器功能损伤35例(47.9%)、肿瘤溶解综合征22例(30.1%)等。治疗方案B组7例化疗延迟中COPADM(长春新碱+环磷酰胺+泼尼松+柔红霉素+甲氨蝶呤+鞘内注射)阶段4例,CYM(甲氨蝶呤+阿糖胞苷+鞘内注射)阶段3例,治疗方案C组66例化疗延迟常见于COPADM(28例)和CYVE1(小剂量阿糖胞苷+大剂量阿糖胞苷+依托泊苷+甲氨蝶呤,12例)两阶段。多因素Logistic回归分析显示年龄>10岁(OR=0.54,95%CI 0.30~0.93)、化疗前合并肿瘤溶解综合征(OR=0.48,95%CI 0.27~0.84)、化疗后合并Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制(OR=0.55,95%CI 0.33~0.91)为化疗延迟的独立危险因素。化疗延迟组患儿3年OS、EFS均低于非化疗延迟组[(79.4±4.9)%比(94.2±1.1)%,(80.2±4.8)%比(92.0±1.2)%,均P<0.05]。治疗方案C组患儿>7 d化疗延迟组(42例)的3年OS低于1~7 d化疗延迟组(22例)、非化疗延迟组(399例)[(76.7±6.9)%比(81.8±8.2)%比(92.7±1.3)%,P=0.002]。治疗方案C组患儿中COP(长春新碱+环磷酰胺+泼尼松)阶段化疗延迟组(9例)3年OS低于非化疗延迟组(454例)[(66.7±15.7)%比(91.3±1.4)%,P=0.005]。COPADM1阶段化疗延迟组(11例)3年OS低于非化疗延迟组(452例)[(63.6±14.5)%比(91.5±1.3)%,P=0.001]。结论儿童BL诊治过程中,化疗延迟与年龄>10岁、化疗前合并肿瘤溶解综合征、化疗后合并Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制有关,一旦发生化疗延迟,影响疾病预后。

肿瘤坏死因子α诱导蛋白8-2在再生障碍性贫血患儿骨髓中的表达及意义

目的观察再生障碍性贫血（AA）患儿骨髓间充质干细胞（MSC）体外特性及肿瘤坏死因子d诱导蛋白8-2（tumor necrosis factor-α-induced protein-8-like2，TIPE2）在骨髓中的表达及其与γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素击（IL-6）的关系。方法收集2012年1月至2015年6月济南市儿童医院收治的18例AA患儿（AA组）和8例骨外伤患儿（对照组）的骨髓标本，分离、培养MSC，观察细胞形态，检测免疫表型；采用实时荧光定量聚合酶链反应检测骨髓单个核细胞（MNC）中TIPE2 mRNA表达；采用酶联免疫吸附试验检测骨髓中IFN-γ、IL-6表达水平。结果AA患儿骨髓MSC原代细胞大小形态不一，至第3代细胞长成80％融合时形态均一，呈长梭形、旋涡状分布。传至第6代开始出现老化现象。原代、P1 MSC传代时间明显延长。MSC强表达CD73、CD105、CD44、CD90，极少表达CD34、CD45、CD271。AA患儿骨髓MNC的TIPE2 mRNA表达水平为5．29±1．56，对照组表达水平为8．68±2．00，AA组明显低于对照组，差异有统计学意义（t=-4．48，P〈0．01）。AA组患儿骨髓IFN-γ、IL-6水平分别为（5．48±1．97）ng／L、（5．43±1．92）ng／L，对照组分别为（3．40±1．24）ng／L、（3．79±0．92）ng／L，2组比较差异均有统计学意义（t=2．70、2．26，P均〈0．05）。AA组TIPE2 mRNA表达水平与细胞因子IFN-γ、IL-6水平呈负相关关系（r=-0．838、-0．658，P均〈0．05），对照组TIPE2mRNA与IFN-γ、IL-6无相关关系（P〉0．05）。结论AA患儿骨髓MSC增殖能力减低。TIPE2作为维持免疫系统稳定重要的作用分子，其低表达可能促使炎性因子IFN-γ、IL-6的表达升高，进而对机体进行负性调控，可能在AA的发生中发挥重要作用。

中国儿童淋巴瘤协作组成熟B细胞淋巴瘤2017方案治疗儿童伯基特淋巴瘤中期疗效评价

目的分析儿童伯基特淋巴瘤(BL)的临床特点, 总结中国儿童淋巴瘤协作组成熟B细胞淋巴瘤2017方案(CNCL-B-NHL-2017)的中期疗效。方法回顾性收集中国儿童淋巴瘤协作组2017年5月至2021年4月收治的436例年龄≤18岁BL患儿临床资料, 均按照CNCL-B-NHL-2017方案分层治疗。分析患儿发病时临床特点, 比较不同临床分期、危险度分组患儿的治疗效果, 采用Kaplan-Meier方法进行生存分析, Cox回归分析影响预后的危险因素。结果 436例患儿发病年龄6.0(4.0, 9.0)岁, 男368例(84.4%)、女68例(15.6%)。临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为4例(0.9%)、30例(6.9%)、217例(49.8%)、185例(42.4%), 危险度A、B1、B2、C1、C2组分别为1例(0.2%)、46例(10.6%)、19例(4.4%)、285例(65.4%)、85例(19.5%)。全组患儿中63例(14.4%)单纯化疗, 373例(85.6%)在化疗基础上联合应用利妥昔单抗。21例(4.8%)治疗中进展, 3例(0.7%)复发, 13例(3.0%)治疗相关死亡。随访时间24.0(13.0, 35.0)个月, 全组患儿2年无事件生存率(EFS)为(90.9±1.4)%, A、B1、B2、C1、C2组2年EFS分别为100.0%、100.0%、(94.7±5.1)%、(90.7±1.7)%、(85.9±4.0)%, A、B1、B2组整体高于C1组(χ^(2)=4.16, P=0.041)和C2组(χ^(2)=7.21, P=0.007)。单纯化疗组和利妥昔单抗联合化疗组2年EFS分别为(79.3±5.1)%、(92.9±1.4)%, 差异有统计学意义(χ^(2)=14.23, P<0.001)。临床分期Ⅳ期(包括白血病期)、血清乳酸脱氢酶(LDH)>正常值4倍、中期评估有瘤灶为预后不良的危险因素(HR=1.38、1.23、8.52, 95%CI 1.05~1.82、1.05~1.43、3.96~18.30)。结论 CNCL-B-NHL-2017方案对儿童BL疗效显著, 联合应用利妥昔单抗可以使疗效进一步提高。

MKRN基因家族在疾病中的作用

makorin无名指蛋白(makorin ring finger protein,MKRN)基因家族编码具有特定锌指结构的蛋白质,在无脊椎动物和有脊椎动物中广泛存在。MKRN(MKRN1、MKRN2、MKRN3、MKRN4)可以通过其特殊的RING结构域,作为E3泛素连接酶与p21、p53、p14ARF、SNIP1和一些细菌蛋白或病毒相互作用并介导其降解,参与细胞周期停滞、心肌细胞凋亡、睾丸发生、造血等多种机体生理过程以及中枢性性早熟、系统性红斑狼疮等许多疾病的调控,尤其与癌症的发生、转移及预后密切相关。本文系统地回顾了MKRN基因家族在疾病发生、发展过程中的作用,并重点描述了其在肿瘤中的作用,提出其可能在未来肿瘤的临床诊断、治疗及预后方面存在巨大潜力。