中西医结合分子配伍治疗肿瘤协同增效及逆转耐药的研究进展

增效减毒是中西医结合治疗肿瘤的特色和优势,如何有效增强抗肿瘤药物的敏感性或逆转其耐药性已成为当今肿瘤治疗亟待解决的问题。传统中医药主要通过发挥多组分、多靶点、多阶段的优势而具有增强抗肿瘤药物敏感性或逆转肿瘤耐药的功效,但其成分复杂,具体机制尚未明确。现代医学克服肿瘤耐药的主要策略为更换新一代药物,但这些药物靶点相对单一、不良反应较多,且容易诱发多药耐药,因而限制了其在肿瘤治疗中的广泛应用。本课题组在传统中医药配伍理论“君臣佐使”“七情和合”的基础上,研究了具有化疗增敏和逆转耐药作用的中药,挖掘出其发挥药效的有效成分,阐明了其发挥作用的分子机理,进一步将成分、结构、药效、机理清楚的多个活性分子与抗肿瘤药物优化配伍,组成新的“分子配伍”复方,形成药效叠加、不良反应减小的“分子配伍”药物,为增强抗肿瘤药物的疗效提供了一种中西医结合“分子配伍”的治疗策略。本文将系统性阐述中西医结合“分子配伍”的科学内涵,分析其在治疗肿瘤协同增效和抑制耐药方面的研究现状,以期为肿瘤治疗提供一种新的方法和策略。

以G-四链体为靶标的小分子抗病毒药物的研究进展

G-四链体(G-quadruplexes,G4s)是由富含串联重复鸟嘌呤(Guanine,G)的DNA或RNA折叠形成的核酸二级结构,广泛存在于所有生物的基因组中,参与调控基因的复制、转录和翻译等多种过程。G4s因其关键的生物学作用而引起人们的兴趣,前期人们主要关注于G4s在癌症中的研究并将其作为抗肿瘤药物的靶点。最近,对病毒基因组学的研究发现许多G4s出现在病毒基因组的调节区,对调节病毒生命周期发挥关键作用。随着新病毒的出现和现有病毒的快速突变,需要开发新的抗病毒靶标和药物。目前现有的大多数抗病毒药物是以病毒的蛋白质为靶标,直接靶向病毒核酸的研究较少。以G4s为靶标的小分子配体的开发有助于帮助理解G4s介导的机制在病毒生命周期中的重要作用,也是一种新的抗病毒药物开发策略。通过对以G4s为靶标的小分子配体在抗病毒中的应用进行总结,旨在为基于G4s的抗病毒药物研发提供参考。

温和光热疗法在肿瘤治疗中的研究进展

癌症是目前世界上发病率和死亡率最高的疾病之一.光热疗法(photothermal therapy,PTT)是一种无创的癌症治疗新策略,即把具有较高光热转化效率的材料(photothermal agent,PTA)注入人体内部,利用靶向性聚集在肿瘤组织附近,再在近红外(near-infrared,NIR)等外部光源的照射下,将光能转化为热能来杀死癌细胞.然而,光热治疗所需要达到的高温可能对正常组织损伤较大,因此,相对低温的温和光热疗法(mild photothermal therapy,MPTT)备受关注.温和光热疗法本身的抗肿瘤作用有限,通常需与其他疗法联合以构建协同治疗体系,达到治疗肿瘤的目的.近期,本团队合成了一种二维锗量子点光热转换材料,突破了既往无法得到二维材料以及传统材料光热转换效率低的重大难题.本文从温和光热疗法常用光热转换剂的类型及特点、主要障碍及其解决策略、抗肿瘤作用机制、与其他疗法联合的效果等方面对温和光热疗法在肿瘤治疗中的研究现状进行系统性总结,并对未来的发展方向进行展望和讨论,旨在为肿瘤治疗提供一种新思路和新方法.

聚多巴胺修饰的载榄香烯介孔二氧化硅纳米粒的制备及其靶向抗肿瘤活性研究

目的制备聚多巴胺(PDA)修饰的载榄香烯(ELE)介孔二氧化硅纳米粒(D/MSN-ELE),并对其进行处方工艺优化、质量评价、体外释放、体外抗肿瘤活性及促进细胞凋亡能力研究。方法通过溶液吸附法制备载榄香烯介孔二氧化硅纳米粒(MSN-ELE),聚合法制备聚多巴胺修饰的介孔二氧化硅纳米粒(D/MSN)和D/MSN-ELE,应用透射电子显微镜表征不同纳米粒的形态,热重分析计算PDA接枝率,HPLC法评价D/MSN-ELE载药量和包封率,透析袋法考察D/MSN-ELE的体外释放特性。采用MTT染色法,分析不同纳米粒对人胚胎成纤维HELF细胞和人非小细胞肺癌A549细胞的细胞毒性。采用流式细胞仪检测D/MSN-ELE活性氧水平和线粒体膜电位水平。结果最优制备工艺为药物与载体比例6∶1,温度为50℃,时间为8 h,此工艺条件下制备的D/MSN-ELE分布均一,粒径为(288.70±3.88)nm。其平均载药量和包封率分别为(11.58±0.73)%和(59.82±0.57)%。体外释药具有pH值响应性,累积释药量随pH值减小而增大。ELE、MSN-ELE和D/MSN-ELE对A549细胞的半数抑制浓度分别为91.29、27.56、6.02μg/m L。活性氧及线粒体膜电位检测结果进一步表明D/MSN-ELE能促进肿瘤细胞凋亡。结论优选工艺下的D/MSN-ELE具有较高的药物载药量、pH值响应性药物释放和大幅增强的抗肿瘤活性及促进细胞凋亡能力,为基于MSN的ELE药物靶向递送提供了进一步的实验基础。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗病毒药物研究中的进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类关键的表观遗传修饰酶。目前,已经有5个小分子HDACs抑制剂获批上市,主要应用于抗肿瘤领域。近年来,有关HDACs抑制剂在抗病毒方面的研究越来越多。本文从药物化学的视角,按艾滋病毒(HIV-1)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、EB病毒(EBV)和其他病毒等分类归纳,系统总结了近年来HDACs抑制剂在辅助抗病毒领域的进展。本综述旨在帮助药学工作者了解掌握HDACs抑制剂在抗病毒方面的最新成果,展望HDACs抑制剂在抗病毒领域应用的挑战和前景。

中西医结合防治肿瘤耐药的研究进展

化疗和靶向治疗是晚期恶性肿瘤的主要治疗方法之一,而其耐药性是导致肿瘤治疗失败的重要原因.引起肿瘤耐药的原因有肿瘤细胞的异质性、药物外排及代谢失活、肿瘤微环境变化、DNA损伤修复失调、表观遗传改变等多种因素.当前,临床上主要采取更换联合化疗用药或更换新的抗肿瘤药物的策略来克服肿瘤耐药,但由于该方法作用靶点单一,且治疗耐药过程中容易产生新的耐药甚至多药耐药,导致肿瘤治疗的难度增大.因此,寻找高效、低毒、广谱的逆转肿瘤耐药方法或药物已成为当今肿瘤领域的研究热点及难点.中医药由于成分复杂,可以通过多组分、多靶点呈现多方面抗肿瘤作用,因而在增强抗肿瘤药物敏感性或克服肿瘤耐药方面具有巨大潜能.本文系统阐述了肿瘤耐药的发生机制,分析了现代医学和传统中医学在克服肿瘤耐药方面的最新研究进展,旨在为增强抗肿瘤药物的敏感性或克服肿瘤耐药提供一种新的思路和策略.

靶向ATR激酶抑制剂治疗癌症的研究进展

癌症,又称恶性肿瘤,是仅次于心脏病的第二大疾病,其特征是基因组不稳定和易突变性。共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关蛋白(ATR)是磷脂酰肌醇3-激酶(PIKK)家族的成员之一,属于丝氨酸-苏氨酸激酶,是DNA损伤反应(DNA damaging response,简称DDR)和DNA修复通路的关键激酶之一。本文从药物化学的角度综述了靶向ATR激酶抑制剂的作用机制、应用分类、联合用药等方面的最新进展,并阐述开发ATR激酶抑制剂抗肿瘤药物的可能挑战和未来前景,以期为本领域的科学工作者提供便利,为临床应用研究提供一定的参考意见。

β-榄香烯衍生化中的中间体合成的研究进展

β-榄香烯是广谱抗肿瘤植物药榄香烯原料药的主要活性成分,也是榄香烯4种异构体中主要的异构体。侧重对β-榄香烯的衍生化过程中的关键中间体的合成进行归纳和总结,列举出它们的合成方法、反应具体条件、产物收率以及表征数据等。旨在通过总结,方便了解和掌握迄今为止这些中间体最优化的合成技术,启发对现有合成技术的进一步改进,激发对相关类型化合物衍生化的新思路和想法。

毛兰素的提取分离、化学合成和生物活性的研究进展

毛兰素是石斛中最重要的天然产物之一。从化学结构上看,毛兰素含有2个多酚醚和酚羟基苯环,这2个苯环通过2个饱和的碳原子连接。以往的研究表明毛兰素具有多种药理作用,包括抗氧化、抑制血管生成和抑制肿瘤生长等。其抗肿瘤作用是综合对多种信号途径调控的结果,这些信号途径大部分与诱导肿瘤细胞凋亡(内源性或外源性)相关。此外毛兰素还可以调节活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)/c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路。侵袭、迁移和血管生成是毛兰素新发现的作用机制,这些也进一步支持其抗癌特性。主要对毛兰素的提取分离、化学合成和生物活性的研究进展进行了总结,为毛兰素后续的研究、开发和综合利用提供理论基础。

以RNA为靶标的小分子药物的研究进展

目前临床上所使用的小分子药物大部分以蛋白为靶标,小分子药物通过与靶标蛋白上的特定位点结合而发挥药效。然而可成药的蛋白在总蛋白数中占据较少部分。“不可成药”蛋白占人体总蛋白的80%。因为大部分的蛋白并没有合适的药物结合位点。在中心法则中,RNA处于蛋白质的上游,控制着蛋白质的翻译,靶向RNA的小分子药物研究在一定程度上可以解决蛋白“不可成药”的难题。本综述文章总结了近年来靶向RNA小分子药物研究领域的代表性研究成果,以及靶向RNA小分子药物的筛选方法,并着重分析了靶向新冠病毒RNA的小分子药物的最新进展。

衔接子相关蛋白激酶1(AAK1)抑制剂抗病毒研究进展

病毒作为一种主要的感染源能够感染从细菌、植物、动物到人类的所有生物体。由病毒引起的传染性疾病对人类健康及经济活动造成了巨大的威胁和损害。衔接子相关蛋白激酶1(AAK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员,也是调控AP-2蛋白μ2亚基T156磷酸化的特异性关键激酶。过去,人们一直把对AAK1的调控作为治疗神经疼痛的可行性生物靶点。近期科学家们发现抑制AAK1可以调控胞吞作用,进而抑制病毒入侵细胞。因此,AAK1可能是抗病毒的一个潜在靶点。本文综述了小分子AAK1抑制剂在抗病毒领域的研究进展,剖析未来的研究方向和挑战,为开发靶向AAK1的抗病毒药物提供新思路。