不同接种部位肿瘤进行激光共聚焦显微镜观察的可行性

目的比较用小鼠腹部皮下瘤与耳部皮下瘤进行激光共聚焦显微镜原位观察药物瘤内微观行为方法的可行性与适用性,为研究原位观察肿瘤内药物渗透提供更好的方法。方法体外培养转染绿色荧光蛋白(GFP)的小鼠乳腺癌细胞4T1(4T1-GFP)。将4T1-GFP细胞以皮下注射的方式分别接种到6~8周龄SPF级雌性ICR小鼠的腹部皮下静脉旁或耳部静脉旁。待肿瘤长到4~7mm3大小即对小鼠实施手术,将肿瘤粘贴于载玻片上。通过尾静脉将带有Cy5荧光标记的肿瘤纳米药物注射到小鼠体内,用激光共聚焦显微镜对肿瘤药物渗透过程进行程序性图像采集。结果耳部肿瘤细胞最适接种浓度在(2~3)×10^4/μl,从第2天开始可用于成像;腹部肿瘤细胞适宜的接种浓度在(1~2)×10^4/μl,从第3天开始可用于成像。呈圆盘状包绕血管生长、血管分支较少的肿瘤更有利于进行肿瘤药物血管渗透成像。耳部和腹部皮下瘤模型均可较好呈现药物的渗透过程。结论耳部与腹部皮下瘤模型在药物血管渗透效果上各有优劣,这两种模型都为肿瘤药物血管渗透过程的研究提供了新方法。

抗肿瘤纳米药物的设计与挑战

抗肿瘤纳米药物因能缓解传统小分子化疗药的全身毒性而进入临床应用.但目前研究的多数抗肿瘤纳米药物未能显著提高肿瘤治疗效果,因而止步于临床前或早期临床研究,如何显著提高疗效已成为下一代抗肿瘤纳米药物亟需解决的关键问题.分析体内肿瘤靶向过程可知,静脉注射的纳米药物需经过体内血液循环(C)、肿瘤蓄积(A)、肿瘤内渗透(P)、被细胞内吞(I)和在胞内释放(R)五步级联过程(即CAPIR cascade)才能在肿瘤细胞内发挥药效.使纳米药物的纳米特性包括稳定性(stability)、表面性质(surface properties)、尺寸(size)随输送过程各步的要求自主适应(self-adaptive)是纳米药物高效完成输送过程、获得高疗效的关键,但在肿瘤组织中渗透能力的天然缺失仍是纳米药物的"短板".在临床转化方面,体内安全性评价的复杂性和可控生产的复杂性是功能集成型纳米药物临床转化的瓶颈.同时,本文还介绍了我们最近提出的基于剥夺肿瘤信号分子的铜元素、使信号蛋白失活而达到抑瘤效果的新型类分子靶向药物.

高分子抗肿瘤纳米药物的挑战与发展

抗肿瘤纳米药物的理想目标是降低毒副作用并提高疗效,但目前临床用纳米药物主要以显著降低药物毒性的优势获批进入临床.近年来,肿瘤分子靶向治疗、免疫治疗等高疗效方法的飞速发展,使提高疗效成为抗肿瘤纳米药物研究的当务之急.静脉注射的纳米药物向实体肿瘤靶向输送过程是血液系统内循环、从血管外渗进入肿瘤组织和蓄积、肿瘤组织内渗透、肿瘤细胞内吞、胞内药物释放的五步'级联'递送过程(即CAPIR cascade).因此,如何设计载体高分子的功能,赋予纳米药物随血液系统、肿瘤组织和肿瘤细胞的微环境的变化而改变其纳米尺寸(size)、表面(surface)和稳定性(stability)(即3S nanoproperty transitions),从而满足肿瘤靶向输送过程中各步的要求以确保每一步具有高的效率,是获得高肿瘤靶向输送效率和高疗效的关键.本文将介绍利用各种响应高分子包括作者提出的电荷反转型高分子来设计具有上述3S纳米特性转换能力的高效纳米药物的方法,并总结了今后高分子纳米药物研究面临的挑战和发展趋势.