环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展

环腺苷酸（cAMP）特异性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂是治疗炎症性疾病药物研究热点之一.PDE4抑制剂可通过增加cAMP浓度,进而抑制多种炎症细胞的炎症反应.许多针对炎症的PDE4靶向抑制剂目前正处于各期临床试验,如GSK256066治疗哮喘,罗氟司特和GSK256066治疗慢性阻塞性肺病,替托司特治疗炎性肠病,apremilast治疗皮肤病及关节炎等.本文就PDE4抑制剂靶向治疗炎症性疾病的研究新进展作一综述.

复方松及片提取物对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的影响

目的观察复方松及片(CFRB)对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的影响,初步探究复方松及片对肺纤维化的作用及其机制。方法采用气道滴入博莱霉素(2.5 mg/kg)制备肺纤维化模型,在造模后每日采用灌胃方式给予复方松及片提取物,对照组腹腔注射地塞米松。连续用药14 d后,采用生理盐水进行支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage fluid,BALF),收集BALF,ELISA法测定转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的含量。液氮速冻肺组织,-80℃保存,检测各组肺组织羟脯氨酸含量,以及PDE8A mRNA的表达。结果复方松及片提取物对博莱霉素气道滴入诱导的肺纤维化变化有一定的抑制作用,能改善肺组织的纤维化病理改变。复方松及片提取物能明显降低BALF中TGF-β的含量,且对磷酸二酯酶8A(PDE8A)的mRNA表达也有一定的抑制作用。结论复方松及片对博莱霉素诱导的肺纤维化有一定作用,提示复方松及片可能用于肺纤维化的治疗,同时PDE8A可能是肺纤维化的新靶点。

磷酸二酯酶4B在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中的表达与作用

目的观察博来霉素诱导的小鼠肺纤维化过程中磷酸二酯酶4B(PDE4B)mRNA和蛋白表达随时间的变化,初步探究PDE4B在小鼠肺纤维化过程中的作用。方法采用气道滴入博来霉素2.5 mg·kg-1制备肺纤维化模型,在造模后第3,7,14,21和28天进行支气管肺泡灌洗并留取肺组织。应用细胞形态学方法计数支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数和分类;ELISA法测定BALF中巨噬细胞炎症蛋白2(MIP2)、白细胞介素6(IL-6)、IL-1β和转化生长因子β1(TGF-β1)含量;胶原试剂盒测定法测定肺组织胶原含量;髓过氧化物酶(MPO)活性测定试剂盒测定组织匀浆液中MPO活性;实时荧光定量PCR方法检测小鼠肺组织中PDE4B mRNA表达;免疫组织化学法检测PDE4B的分布。结果博来霉素气道滴入诱导的肺纤维化随时间持续加重,第28天最明显,可见肺组织明显实质化。BALF中白细胞总数、IL-1β和IL-6在造模后第3天达峰值,分别为正常对照组的22.0,2.0和2.8倍;MPO和TGF-β1在第7天达峰值,分别为正常对照组的1.9和5.5倍;胶原含量、MIP-2和PDE4B mRNA表达从造模后呈持续增长趋势,分别为正常对照组的1.6,2.7和2.6倍。免疫组织化学法检测结果表明,PDE4B分布于炎症细胞和纤维化的肺组织。结论PDE4B在肺纤维化中发挥重要作用,可能是一个特异性的药物作用靶点。