儿童风湿免疫性疾病研究热点

由亚太医学生物免疫学会、北京医学奖励基金会和浙江省免疫学会主办,浙江大学医学院附属儿童医院承办、广州市妇女儿童医院等协办的首届亚太医学生物免疫学会儿童过敏免疫风湿病分会学术会议暨钱江儿童风湿免疫性疾病国际会议于2018年4月20至23日在杭州召开。

新型冠状病毒感染相关儿童多系统炎症综合征的病例对照研究

背景儿童多系统炎症综合征(MIS-C)与新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染相关,既往文献研究多为病例报告或综述,难治性MIS-C仅为个案报告。目的探讨难治性MIS-C与非难治性MIS-C的区别,提高对MIS-C的疾病认识。设计病例对照研究。方法收集浙江地区6家医院的MIS-C连续病例,将一线治疗后持续发热和/或终末器官受累定义为难治性MIS-C(病例组),余为非难治性MIS-C(对照组),总结两组患儿的基本信息、临床表现、实验室检查、影像学检查、治疗药物及疗效等临床资料,并行单因素分析。主要结局指标MIS-C临床特征。结果23例MIS-C患儿进入本文分析,发病年龄(4.8±3.4)岁,SARS-CoV-2感染或接触史与诊断MIS-C间隔时间(30±9)d。病例组4例,男女各2例;对照组19例,男10例,女9例。两组基本信息、临床表现和严重并发症[颅内出血、巨噬细胞活化综合征(MAS)、冠脉扩张、脑炎]差异均无统计学意义。影像学表现中,病例组≥2个浆膜腔受累(75%vs 16%)比例和心包积液(75%vs 11%)比例均高于对照组;实验室检查中,病例组PLT计数低于对照,PCT、D-二聚体、IL-6、IL-10和INF-γ均高于对照组;差异均有统计学意义。对照组单用IVIG治疗8例(42%),单用糖皮质激素治疗4例(21%),IVIG+糖皮质激素治疗6例(32%),病例组4例在糖皮质激素+IVIG二联用药加用托珠单抗治疗。23例均好转出院,无死亡病例。对照组1例并发严重颅内出血患儿,出院时、6月随访时遗留偏瘫,6月后失访;1例并发冠脉扩张患儿出院后1个月随访时恢复正常。结论MIS-C可导致颅内出血、MAS、冠脉扩张等严重并发症,预后相对较好,难治性MIS-C患儿炎症反应更重,多系统受累更明显,托珠单抗治疗有效。

LRBA基因突变致原发性免疫缺陷病2例

回顾性分析2019年6至9月浙江大学医学院附属儿童医院收治的以自身免疫性溶血性贫血为首发症状的LRBA基因缺陷2例患儿的临床资料,总结其临床表现、实验室检查、免疫球蛋白及淋巴细胞亚群的特征。例1为c.4127T>G(p.L1376R)和c.4124T>G(p.I1375R)突变导致,表现为反复的呼吸道感染、自身免疫性溶血性贫血、肝脾淋巴结肿大、肺炎、风疹病毒和白色念珠菌感染、生长发育迟缓等常见变异性免疫缺陷病(CVID)和自身免疫淋巴增生综合征(ALPS)重叠症状;例2为c.1570G>A(p.G524S)和c.89G>C(p.G30A)突变导致,以自身免疫性溶血性贫血、惊厥发作、抗核抗体及抗心磷脂抗体阳性等狼疮样症状起病。LRBA基因缺陷所导致的临床表型异质性高,主要表现为自身免疫功能紊乱和免疫缺陷,免疫抑制治疗可改善部分症状,但长期改善可能还需要造血干细胞移植。

雷帕霉素治疗PIK3CD基因突变致PI3Kδ过度活化综合征4例病例系列报告

背景PI3Kδ过度活化综合征(APDS)采用传统治疗方案预防感染的疗效欠佳,近年来雷帕霉素被用于PIK3CD基因突变所致的APDS1患儿的临床治疗。目的探讨雷帕霉素治疗APDS1的疗效和安全性。设计病例系列报告。方法纳入2017年6月至2023年6月在浙江大学医学院附属儿童医院经基因检测确诊为APDS1且口服雷帕霉素治疗的连续病例。国内儿童雷帕霉素治疗APDS引起的非肿瘤性淋巴细胞增生,仍属于超说明书用药,用药前家长均充分了解用药风险并签署了知情同意书。雷帕霉素口服剂量为1 mg·m^(-2)·d^(-1)。主要结局指标①12个月内发生肺炎的次数;②B超评估肝、脾、淋巴结肿大情况。结果4例使用雷帕霉素治疗的APDS1患儿中,男3例、女1例,发病年龄为(35.5±17.9)月龄,确诊年龄(56.5±35.0)月龄;全外显子组测序均显示PIK3CD基因c.3061G>A(p.E1021K)新发杂合突变;均因“反复咳嗽”就诊,均有肝、脾、淋巴结肿大;均有肺炎,反复腮腺炎2例,伴特异性皮炎、炎症性肠病和韦格纳肉芽肿病各1例,生长迟缓2例;4例均行支气管镜检查,3例有支气管内膜鹅卵石样凸起;均有CD19+B细胞比例下降、CD4^(+)/CD8^(+)倒置,3例IgM升高,1例IgG下降。在雷帕霉素治疗前均予IVIG、抗感染、糖皮质激素等治疗,治疗后仍有反复呼吸道感染、肝脾肿大,且3例出现PLT减少,2例出现贫血。4例患儿确诊后1~44个月起口服雷帕霉素,疗程12~58个月。雷帕霉素治疗后12个月肺炎年均次数由5.3次降至1.0次,肝、脾和浅表淋巴结肿大均明显改善,Hb和PLT均恢复至正常水平,但免疫学指标在治疗前后比较差异均无统计学意义。随访期间未发现雷帕霉素相关不良反应,无发生肿瘤及死亡病例。结论雷帕霉素对APSD1有一定疗效且相对安全。

儿童抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎10例病例系列报告

目的分析和总结儿童抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)的临床特征,提高对此病的认识。方法回顾性分析2010年3月1日至2019年12月31日在浙江大学医学院附属儿童医院确诊的AAV患儿的临床资料。结果研究期间共10例AAV患儿,包括肉芽肿性多血管炎(GPA)4例、显微镜下多血管炎(MPA)4例和嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA)2例。首发症状以呼吸系统症状起病7例,肾损害2例,贫血1例。呼吸系统症状主要表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难、咯血、胸闷或胸痛。肺部影像学病变广泛弥漫,CT表现为双肺磨玻璃样、多发团片状或结节状影、支气管扩张、空洞、胸腔积液、胸膜增厚、肺气肿等。ANCA阳性8例,10例ESR水平均升高。10例均予糖皮质激素治疗,8例联合免疫抑制剂。病情好转9例,死亡1例。结论儿童AAV以呼吸系统症状起病最为常见,肺可能是AAV早期唯一受累脏器。呼吸系统症状缺乏特异性,易误诊、漏诊。对于肺部炎症抗感染疗效欠佳并伴多器官受损的患儿,应尽早进行ANCA检查及靶器官的组织活检,有助于早期诊断。

抗风湿治疗对幼年特发性关节炎患儿血脂紊乱的临床效果分析

目的研究抗风湿治疗对改善幼年特发性关节炎(JIA)血脂紊乱的影响。方法采用前瞻性研究,选择2017年10月至2018年10月在浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫过敏科住院的新近确诊JIA患儿28例,未接受皮质类固醇激素或改变病情抗风湿药物治疗。检测并比较他们在治疗前和治疗后3个月的外周血血脂水平,包括甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)与低密度脂蛋白胆固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol,LDL-C);以及炎症细胞因子白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与γ干扰素(INF-γ)水平,评估并记录患儿疾病活动度(JADAS27评分)。检测患儿治疗前和治疗后3个月后炎症控制指标超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hsCRP)与红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)。比较治疗前和治疗后3个月血脂的变化水平,以及炎症控制情况各指标的差异。结果治疗前28例JIA患儿中21例(75%)存在血脂紊乱,治疗3月后仅7例(25%)存在血脂紊乱,明显改善(P<0.001)。其中,与治疗前组相比,治疗后组甘油三酯(TG,t=3.092,P<0.01)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C,t=3.476,P<0.01)明显下降,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C,t=-6.06,P<0.01)明显升高,总胆固醇(TC)变化无统计学意义。同时与治疗前相比,治疗后外周血超敏C反应蛋白(hsCRP)、红细胞沉降率(ESR)、JADAS27、IL-6均明显降低(P均<0.01)。结论 JIA患儿经有效的抗风湿治疗后,随着炎症控制和疾病活动度改善,血脂紊乱情况亦得到改善。

早发白塞病患儿消化道受累 特征分析

目的提高对以消化道受累为主要特征的早发白塞病(BD)的认识。方法回顾性分析2009年至2022年浙江大学医学院附属儿童医院收治的28例BD患儿的临床资料,分析其消化道受累特征。结果所有患儿均患有口腔溃疡,有消化道受累症状15例(消化道受累组),未出现消化道受累症状13例(消化道未受累组)。消化道受累表现为腹痛、腹泻或黏液血便;首发症状依次为口腔溃疡(19例,67.9%)、腹痛或腹泻(12例,42.9%)、发热(12例,42.9%);消化内镜检查发现肠道黏膜充血水肿及多发溃疡14例,以阿弗他浅溃疡和不规则溃疡多见。消化道受累组患儿发热、CRP升高、ESR升高比例均显著高于消化道未受累组(均P<0.05),两组患儿性别、起病年龄、确诊时间、外周血WBC、IgG、IgA、IgM比较,差异均无统计学意义(均P<0.05)。结论除口腔溃疡外,消化道受累是BD最常见的临床表现,且常伴炎症指标升高,消化内镜检查有助于BD诊断。

NLRP3炎症小体及相关炎症介质在全身型幼年特发性关节炎中治疗前后的水平变化

背景针对IL-1或IL-6单克隆抗体开发的新型生物制剂药物对部分全身型幼年特发性关节炎(SJIA)患儿的疗效不佳。亟待通过进一步对发病机制的研究来探索新的治疗策略。目的 探讨核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3炎症小体)及相关炎症介质在SJIA发病机制中的作用。设计病例对照研究。方法 纳入活动期SJIA患儿,以同期在医院体检的健康儿童为对照。取SJIA患儿激素治疗前和治疗2周、8周时的外周静脉血标本,健康儿童采集体检时的外周静脉血标本,提取外周血单个核细胞(PBMCs)。分别通过qRT-PCR、酶联免疫吸附试验(ELISA)和Western免疫印迹法检测NLRP3及相关炎症介质的mRNA和蛋白表达水平。主要结局指标 NLRP3及相关炎症介质的表达水平。结果 病例组纳入33例SJIA患儿,年龄(8.2±3.7)岁;对照组纳入28例健康儿童,年龄(7.6±2.7)岁。与对照组比较,活动期SJIA患儿的NLRP3在mRNA水平无显著改变,但蛋白表达量降低,同时IL-1β、IL-18浓度升高;SJIA患儿治疗2周后IL-1β、IL-18、IL-2、IL-10、IFN-γ均降低,在治疗8周时IL-2、IFN-γ、IL-18仍低于治疗前水平;差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 SJIA中IL-1β和IL-18可能不是通过NLRP3炎症小体进行调控的。IL-1β和IL-18有潜力作为SJIA疾病活动的监测指标。

婴幼儿呼吸道合胞病毒感染相关基因多态性研究进展

呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)是一种非节段性单股负链RNA病毒,主要通过呼吸道飞沫进行传播,也可以通过密切接触进行传播[1]。目前,RSV已成为引起婴幼儿细支气管炎及肺炎的主要原因之一[2]。流行病学调查[3]显示,全球每年约有320万婴幼儿感染RSV,中国RSV感染率约为3%,占婴幼儿下呼吸道感染总数的18.7%,严重危害婴幼儿健康。目前,RSV的致病机制尚不完全清楚,临床无有效疫苗。现有研究[4]表明,RSV感染是一个多因素交互作用的过程,涉及遗传、环境、机体免疫应答等相关因素。人类基因组计划(humangenomeproject,HGP)研究[5]结果显示,不同个体的基因组序列上存在着遗传差异,主要表现为单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)。

托珠单抗与依那西普治疗多关节炎型幼年特发性关节炎临床研究

目的:探讨托珠单抗与依那西普治疗多关节炎型幼年特发性关节炎(polyarticular juvenile idiopathic arthritis,pJIA)患儿的临床疗效,免疫调节作用及安全性差异。方法:选择2017年1月至2019年3月在浙江大学医学院附属儿童医院诊治的24例重度活动性pJIA患儿,分为托珠单抗组12例和依那西普组12例,分别记录两组患儿治疗前、治疗3个月、6个月、12个月时的临床症状、实验室指标及不良反应情况,并进行对比分析。结果:治疗3个月时,托珠单抗组和依那西普组的关节肿胀数、关节压痛或活动时疼痛数、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)及JADAS 27评分均较治疗前有明显改善(P<0.05);且托珠单抗组的CRP、ESR、JADAS 27评分比依那西普组下降更明显(P<0.05)。治疗6个月时,托珠单抗组CD19^+B、CD4^+T细胞比例、IgG、IgA、IgM、C3、C4下降和CD8^+T细胞比例升高,比较治疗前差异有统计学意义;依那西普组IgG和IgA较治疗前明显下降;托珠单抗组IgG、IgA、IgM、C3、C4比依那西普组下降更明显(P<0.05)。治疗12个月时,托珠单抗组和依那西普组的JADAS 27低疾病活动度率分别为36.4%和37.5%;两组的ACR Pedi 30/50/70/90分别达到100%/100%/87.5%/62.5%和100%/100%/81.9%/45.5%的缓解。两组患儿的不良反应最常见为感染,无严重不良事件发生。结论:托珠单抗与依那西普治疗pJIA疗效确切,托珠单抗能更快降低炎症指标,改善疾病活动度,并可调节亢进的体液免疫及调节CD4^+T、CD19^+B细胞。

儿童风湿性疾病并肺间质病变的诊断与治疗

风湿性疾病常累及肺部,是引起肺间质病变(ILD)的主要原因。风湿性疾病并ILD常起病急、病情重,是患者急性期死亡的主要原因之一,而ILD可以是风湿性疾病的首发症状。因此,提高对风湿性疾病并LID的认识、做出早期诊断和及时处理至关重要。现就常见风湿性疾病并ILD发生情况、临床、治疗及高分辨率CT的应用价值作一介绍。

儿童风湿病国际相关诊治指南系列解读之八——儿童系统性硬化症分类标准解读及诊治进展

儿童系统性硬化症是一种少见或罕见、以皮肤增厚和纤维化及内脏器官受累为特征的儿童风湿性疾病。本病起病隐匿,诊断及治疗均较为困难,导致儿科医生对该病认识远远不足,使诊断和治疗延迟、用药不规范,从而影响其预后。为此,文章将对该病的分类标准及诊治进展进行解读及综述。

Th2抑制剂在儿童过敏免疫性疾病中的应用

基于Th2细胞因子在过敏性疾病中的作用,Th2抑制剂已被认为可应用于儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎针对靶点的药物治疗。甲磺司特是一种新型选择性Th2细胞因子抑制剂,能选择性抑制Th细胞、减少炎症介质的产生,改善过敏性疾病的症状。在日本制定的儿童支气管哮喘指南与变应性鼻炎指南中均推荐可应用甲磺司特。甲磺司特是我国首个批准上市的Th2细胞因子抑制剂,2020年成人支气管哮喘防治指南推荐可应用甲磺司特治疗支气管哮喘,但该药在我国的应用尚处于起步阶段。该文就Th2抑制剂甲磺司特在儿童过敏免疫性疾病中的应用作一综述,以促进我国儿童Th2抑制剂的规范使用。

全身型幼年特发性关节炎并发巨噬细胞活化综合征患儿的护理

系统性回顾分析17例全身型幼年特发性关节炎并发巨噬细胞活化综合征患儿的临床特点,总结护理经验。护理要点:针对性地加强巡视,先于实验室诊断报告确诊前识别疾病进展的特异性临床表现,协助医生预见性判断并采取紧急治疗措施;做好重症患儿急救护理挽救患儿生命;血浆置换清除细胞因子、炎症介质、血浆内毒素;做好用药护理及时处理不良反应。本组病例全部好转出院,目前门诊随访病情稳定。

儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征的治疗进展及建议

巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)是一种继发于风湿性疾病的具有潜在生命危险性的严重并发症,早期识别和强化治疗是成功救治的关键。然而,由于缺乏有效的临床对照试验研究,目前MAS尚无统一的治疗方案。该文综述国内外文献,推荐MAS初始治疗首先大剂量糖皮质激素(glucocorticoid,GC)冲击;持续高热或MAS状态者,激素单药治疗不超过2周,首选联合环孢素A(cyclosporin A,CsA),或同时联合依托泊苷(etoposide,VP16),如仍有发热,必要时联合托珠单抗(tocilizumab,TCZ)或芦可替尼(ruxolitinib);在某些地区,阿那白滞素(anakinra)已推荐为MAS一线治疗药物。

川崎病休克综合征临床特征及外周血细胞因子水平分析

目的分析川崎病休克综合征(KDSS)的临床特征及外周血细胞因子水平,为该病的诊治提供依据。方法选择KDSS患儿17例(KDSS组),并选择同期住院且年龄、性别匹配的川崎病(KD)患儿43例(KD组)。采用流式细胞术检测两组患儿外周血细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平,并比较两组患儿确诊前的临床特征、常规实验室指标、肝肾功能及凝血功能指标、疗效及预后情况。结果与KD组比较,KDSS组发热时间和住院时间显著延长,外周血WBC、中性粒细胞比例、C反应蛋白、ESR、肌酐、血尿素氮、D-二聚体,IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平,冠状动脉损伤、丙种球蛋白(IVIG)抵抗、进重症监护室及其他脏器损伤的发生率均显著升高,而Hb、血钠、血钾、白蛋白均显著下降,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组均未发现死亡病例。结论细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平的升高、IVIG抵抗导致持续炎症可能参与KDSS的发生,KDSS患儿发热时间和住院时间显著延长,病情更重,更易发生冠状动脉及其他脏器损伤。

121例儿童系统性红斑狼疮血液系统受累及免疫学特征分析

目的分析儿童系统性红斑狼疮(jSLE)血液系统受累特征及免疫学指标相关性,以提高对疾病的认识。方法回顾性分析2012年5月至2019年8月期间浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫过敏科初诊住院诊断为jSLE 121例患儿临床及实验室资料。结果121例患儿中合并血液学异常112例(92.6%)。以血液学异常为首发症状就诊者55例(45.5%);轻度贫血69例(57%),中度贫血35例(28.9%),重度贫血2例(1.7%);白细胞减低68例(56.2%);血小板轻度减少30例(24.8%),中度减少10例(8.3%),重度减少2例(1.7%)。112例中血一系减少33例(29.5%),两系减少54例(48.2%),三系减少25例(22.3%)。与血一系或两系减少患者比较,血三系减少者抗dsDNA抗体阳性率最高,补体C3、C4水平最低(均P<0.05)。结论该组半数jSLE患者以血液系统受累为首发症状就诊,1/5存在三系减少;血液系统受累程度与dsDNA阳性率及补体C3、C4下降水平相关,提示血常规可作为监测SLE疾病活动性的指标。

MAFB基因变异致多中心腕跗骨骨质溶解综合征1例报告并文献复习

目的探究多中心腕跗骨骨质溶解综合征(MCTO)的临床及遗传学特征。方法报告1例经基因检测确诊的MCTO患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,女,12岁3个月。3岁3个月时出现左踝、双腕及掌指关节肿痛,诊断为幼年特发性关节炎(JIA),但长期抗风湿治疗效果不佳,并逐渐出现左上肢变短,2年前出现蛋白尿。X线示左侧腕、跗骨进行性溶解破坏。全外显子基因检测示MAFB基因c.206C>T(p.S69L)杂合变异,确诊为MCTO。结论MCTO以腕、跗骨进行性骨质溶解为主要特征,易与JIA混淆,可伴有进行性肾衰竭,早期表现为蛋白尿,基因检测为确诊的重要手段。

血清铁蛋白在巨噬细胞活化综合征中作用的研究进展

血清铁蛋白(SF)在保持机体铁稳态、参与调控炎症和免疫反应、评估疾病活动度和预后中起重要作用,有潜在的致病作用。巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种严重并可对生命造成潜在威胁的风湿性疾病并发症,起病急,病死率高。SF可评估MAS严重程度和预后,并可能参与MAS的发病。笔者就近年来SF的炎症调节功能及其在MAS中所起重要作用的研究进展作一综述。

以多发性肌炎起病的戊二酸尿症Ⅱ型1例并文献复习

戊二酸尿症Ⅱ型(GAⅡ)又称为多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症,其是由一种电子转移黄素蛋白或电子转移黄素蛋白脱氢酶的基因缺陷所导致的常染色体隐性遗传代谢病。本病有3种临床类型:新生儿发病合并先天性畸形(Ⅰ型)、新生儿发病无先天性畸形(Ⅱ型)和晚发型(Ⅲ型)。晚发型GAⅡ临床表现多样,常表现为心肌病、脂肪肝及脂质沉积性肌病等,临床异质性较大,以肌无力起病者易被误诊为多发性肌炎,加之本病发病率低,儿科医生对本疾病认识不足,因此常导致误诊或漏诊。本文报道浙江大学医学院附属儿童医院收治的误诊为肝炎、多发性肌炎的GAⅡ患者1例,并进行文献复习。