含3-羟基-4-吡啶酮片段的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成含具备铁离子螯合功能的3-羟基-4-吡啶酮片段的4-芳胺基喹唑啉类衍生物,并评价其体外抑制肿瘤增殖活性。方法 4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮脂肪醇发生取代反应,再经过硝基还原得到4-芳胺基-6-氨基-7-(3-苄氧基-4-吡啶酮)烷氧基喹唑啉中间体,该中间体与各种酰氯或者酸缩合后再脱去苄基得到目标化合物1~6;4-芳胺基-6-氨基-7-烷氧基喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮-1-乙酸经缩合后脱苄基得到目标化合物7~12。采用MTT法,以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975和人宫颈癌细胞系HeLa的增殖抑制活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经~1H-NM R、MS谱确证;初步体外生物活性筛选结果显示,该类化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中化合物1~4、7~10在人表皮癌A431细胞株上的抗增殖活性与阳性对照吉非替尼相当。

含异羟肟酸喹唑啉类非可逆EGFR/HDAC双靶点抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计、合成含异羟肟酸片段的4-芳氨基喹唑啉类衍生物,评价其体外抗肿瘤活性。方法以4-芳氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉为起始原料,经取代、还原、酰化、还原、缩合及脱保护6步反应得到目标化合物,采用MTT法测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975、人宫颈癌细胞系HeLa和人肝癌细胞系HepG2的增殖抑制活性。结果合成了12个未见报道的新化合物,其结构均经1H-NMR和HRMS谱确证;初步生物活性测试结果表明,该系列化合物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中化合物5的活性优于吉非替尼,接近阿法替尼和SAHA。结论本研究设计的EGFR/HDAC双靶点抑制剂对进一步优化设计喹唑啉类EGFR多靶点抑制剂具有参考价值。