生物正交反应及其在药学中的研究进展

最近二十年见证了生物正交反应在生物体系中尤其是在活体中的广泛应用.由于其高度的专一性、较高的反应速率和良好的生物兼容性,生物正交反应为化学生物学的发展和研究生命进程带来了革命性的技术方法.本文首先简要介绍金属催化的偶极环加成反应、叠氮-烷烃的环化加成反应、逆电子需求的狄尔斯-阿尔德环加成反应和光催化的生物正交反应;然后总结了其在药物化学中的研究进展,包括该反应在药物靶点验证和活性分子结构发现等方向的研究概况;最后在此基础上对该技术在药物化学中的挑战和未来发展进行了展望.

新型E3泛素连接酶配体开发方法的研究进展

泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)负责正常和病理状态下的蛋白质降解,其中,E3连接酶可以选择性地将泛素连接到特定底物,对调节细胞稳态至关重要,其功能与癌症、心血管疾病等多种疾病相关。E3配体的发现有助于调控E3连接酶从而拓展疾病治疗的新思路。与此同时,近几年兴起的靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)药物尤其是蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)对E3配体有着相当大的依赖。本文对E3配体的发现技术包括基于活性的蛋白质图谱、基于片段的药物发现、基于文库的方法进行了综述,并简要介绍了配体发现技术中所涉及的蛋白质相互作用检测技术,希望为未来E3配体的发现以及疾病的治疗提供一定的思路。

膜蛋白及胞外蛋白靶向降解策略研究进展

靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)是一项具有前景的蛋白质稳态调控技术。在过去的二十年中,各种通过细胞内机制来降解具有挑战性的可溶性蛋白的技术得到了迅速发展,其中最具代表性的是基于泛素化-蛋白酶体系统的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)技术。尽管以PROTAC为代表的TPD展现出广阔的治疗潜力,但这些TPD技术大多无法作用于在蛋白质组中同样重要的胞外蛋白及膜蛋白。随着近几年对蛋白降解途径的进一步拓展与应用,对于胞外蛋白及膜蛋白的干预技术不断涌现。本文作者将对目前已报道的膜蛋白及胞外蛋白靶向降解策略的作用机制和特点进行综述,并介绍几类新兴技术的研究进展、优势和不足,以期为膜蛋白稳态调控策略的进一步发展提供参考。

富电子炔烃和羧酸的加成反应研究进展

富电子炔烃,顾名思义,就是碳碳叁键与一个富电子原子或基团连接,使得叁键上的电子云分布改变,从而具有活泼的化学反应活性.富电子炔烃在有机合成中扮演了十分重要的角色,可作为合成模块用于各类新型有机反应的开发.其中,富电子炔烃和羧酸的氢-酰氧化加成反应是富电子炔烃化学的重要部分,近年来也有了系统的研究.本综述对富电子炔烃与羧酸的加成反应及其合成应用进行了详细总结,并对该领域进行了展望.