猕猴体内白蛋白融合干扰素α-2b(HSA-IFNα-2b)的药代动力学研究

目的研究白蛋白融合干扰素α-2b(HSA-IFNα-2b)在猕猴体内的药代动力学。方法按照50μg.kg-1iv、50μg.kg-1sc和300μg.kg-1sc3种剂量组给猕猴注射HSA-IFNα-2b,分别在14个时间点采血,用ELISA方法测定血药浓度,计算药代动力学参数。结果3组受试猕猴均能在336h以前的各时间点测到HSA-IFNα-2b药物。一房室模型(weight=1/C2)分析药物浓度-时间曲线显示:50μg.kg-1iv、50μg.kg-1sc和300μg.kg-1sc3个剂量组的分布容积分别为67、71和63ml.kg-1。HSA-IFNα-2b皮下注射吸收相对缓慢,单剂量50μg.kg-1sc的吸收半衰期约为19h,消除半衰期为53h,清除率为0.92ml.h-1.kg-1,生物利用度达73%。结论HSA-IFNα-2b猕猴体内研究表明其药代动力学优于非融合干扰素,提示使用HSA-IFNα-2b可以减少用药次数,并有可能提高疗效。

白蛋白融合干扰素α-2b在猕猴体内的免疫原性研究

研究白蛋白融合干扰素α-2b(Woferon)对猕猴的免疫源性,从而为药物安全性评价提供数据支持。实验方法为猕猴皮下注射白蛋白融合干扰素α-2b,每周一次,连续5次,在不同时间点采取血样,用ELISA方法检测血样中抗白蛋白融合干扰素α-2b抗体的产生情况。结果(1)在给药剂量50、200和800μg/kg范围内,第15天有83%(15/18)的动物产生了抗Woferon抗体,66%(16/18)的动物产生了抗普通干扰素抗体,27%(5/18)的动物产生了抗人白蛋白抗体;第28天有94%(17/18)的动物产生了抗Woferon抗体和抗普通干扰素抗体,77%(14/18)的动物产生了抗人白蛋白抗体。(2)在试验剂量范围内,产生抗体的效价与给药剂量无显著相关性。(3)当抗体效价在1∶800以上时,产生的抗Woferon抗体可完全中和药物,使其失去抗病毒活性。

白蛋白融合干扰素α-2b猕猴长期毒性试验

用人血清白蛋白(HSA)对干扰素进行修饰,制成的新型白蛋白-干扰素融合蛋白(Albumin-Interferon fusion protein,A-IFN,Woferon),不仅保留了干扰素的生物学功能,而且使用时更加安全。为了确定Woferon的安全性,开展了猕猴皮下给药长期毒性试验,观察动物重复给药后的一般生活状态及心电图、血液学、血液生化和尿液等指标的变化。结果猕猴皮下注射高剂量(800μg/kg)白蛋白融合干扰素α-2b会引起可逆性白细胞(WBC)、血小板(PLT)下降和天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)的升高;猕猴对200μg/kg剂量有较好的耐受性;50μg/kg为无毒性反应剂量。TK研究表明:50μg/kg剂量,Cmax为(434.8±38.0)ng/ml,临床拟用剂量下血浆药物浓度为8ng/ml,安全倍数超过50倍。

新型长效干扰素α_(2b)对恒河猴的毒性研究

目的观察白蛋白-干扰素融合蛋白Woferon皮下注射给药对恒河猴的毒性作用。方法恒河猴皮下注射Woferon5周毒性试验,观察给药后动物的临床行为、心电图、外周血象、血液生化、尿液等指标的变化。结果恒河猴皮下注射高剂量(800μg/kg)Woferon引起可逆性白细胞(WBC)下降(P<0.05)和天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高;高剂量组(800μg/kg)、中剂量组(200μg/kg)恒河猴产生可逆的血小板(Plt)下降(P<0.05)。结论Woferon给恒河猴皮下注射5周除有一过性外周血WBC、Plt下降外,未见其他明显毒性反应。