某院抗肿瘤药物临床试验方案偏离的回顾性研究

目的通过调查分析杭州市第一人民医院国家药物临床试验机构(以下简称机构)抗肿瘤药物临床试验方案偏离的情况,为提高临床试验质量提供参考。方法对2017—2019年度该机构运行的18项抗肿瘤药物临床试验的方案偏离进行回顾性研究,探讨方案偏离的类别、例次、责任方、对受试者及对关键数据的影响,分析产生方案偏离的原因,并提出改进措施。结果18项抗肿瘤药物临床试验,共筛选受试者137例,入组受试者75例,出现120例次方案偏离情况。发生的方案偏离类别主要为研究程序/评估不符合流程占42.50%(51/120)、研究药物使用或管理不当占16.67%(20/120)、SAE报告不及时占15.00%(18/120)、受试者访视/检查超窗占14.17%(17/120)。显著影响受试者权益/安全的方案偏离占3.33%(4/120),显著影响关键数据的完整性/准确性方案偏离占0.83%(1/120)。研究者责任占56.67%(68/120)、受试者责任占29.17%(35/120)、申办方责任1.67%(2/120)、申办方和研究者共同承担责任占12.50%(15/120)。结论该研究分析了抗肿瘤药物临床试验中常见的方案偏离情况,提出有效减少方案偏离的措施,为提高抗肿瘤药物临床试验质量提供借鉴。

浙江香茶菜属植物抗肿瘤活性成分的比较研究及药效物质的快速发现

[目的]比较香茶菜属植物体外抗肿瘤成分及作用的差异,初步阐明其抗肿瘤药效物质。[方法]制备香茶菜属植物地上和地下部分乙酸乙酯提取物,以薄层色谱(thin layer chromatography,TLC)分析研究香茶菜属植物及其不同入药部位的成分差异;MTT法研究不同样品对人源乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用,筛选出具有体外抗肿瘤活性的香茶菜属植物种类及入药部位;以有效乙酸乙酯提取物与还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)共同孵育,超高效液相色谱(ultra performance liquid chromatography,UPLC)分析孵育前后成分的变化,推测其可能的抗肿瘤药效物质的化学结构类别。[结果]TLC分析显示,浙江香茶菜属不同种植物地上与地下部分之间化学成分存在差异,其中香茶菜[Isodon amethystoides(Bentham)H.Hara]、大萼香茶菜[Isodon macrocalyx(Miquel)Kud觝]与本属其他植物对比成分明显不同;对MCF-7细胞抑制作用最好的是大萼香茶菜的地上部分,半数抑制浓度(50%inhibiting concentration,IC50)为8.29μg·m L-1;UPLC分析显示,该样品中存在能够与GSH结合的成分,可能为迈克尔受体分子型二萜类成分。[结论]浙江产大萼香茶菜的地上部分具有较强抗肿瘤作用,初步确定其抗肿瘤药效物质为迈克尔受体分子型二萜类成分。

小细胞肺癌的临床用药方案现状及潜在靶点药物治疗方案新进展

小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的15%,恶性程度高,异质性和侵袭性均较强。依托泊苷联合铂类是广泛期SCLC标准一线治疗的基础,但存在易耐药、易复发的问题。近年来,新型免疫药物和新型细胞毒性药物的出现在一定程度上提高了SCLC患者的生存率,为复发/难治型SCLC患者带来了治疗希望。本文通过综述SCLC临床用药方案的现状和潜在靶点药物治疗方案的新进展发现,目前SCLC一、二、三线方案包括依托泊苷+卡铂、阿替利珠单抗+依托泊苷+铂类药物、阿得贝利单抗、拓扑替康、多西他赛等,作用靶点主要集中在拓扑异构酶Ⅱ/Ⅰ、DNA、免疫检查点分子程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1、微管蛋白等;潜在靶点药物治疗方案包括阿立塞替+紫杉醇、洛伐妥珠单抗、APG-1252等,作用靶点主要集中在DNA损伤应答通路和免疫通路,可通过极光激酶A等多种潜在靶点来发挥抗肿瘤作用,实现延长患者生存期的治疗目标。

中度肾功能不全合并新型冠状病毒感染1例使用奈玛特韦片/利托那韦片的药学监护

截至2023年2月28日,全球累计确诊新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例超过7.5亿,死亡病例已逾680万^([1])。奈玛特韦片/利托那韦片(Paxlovid)是美国首个治疗COVID-19的口服药物,三期临床试验结果显示:与安慰剂相比,接受Paxlovid治疗的COVID-19患者住院或死亡的风险可降低89%^([2])。2022年2月,国家药监局应急附条件批准该药进口注册,用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者。Paxlovid具有特殊的包装设计和药动学特性,临床不合理使用情况较为普遍^([3]),应加强药学监护。

预防性腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌临床疗效的meta分析

目的探讨腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)预防性治疗进展期胃癌的疗效和安性性。方法检索1999年1月至2020年10月PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、万方和维普数据库发表的比较胃癌根治术后预防性HIPEC与单纯手术治疗的随机对照试验和非随机对照试验。以胃癌根治术后行HIPEC的患者为HIPEC组,术后未行HIPEC的患者为对照组。采用Stata15.1软件进行统计学分析,比较两组患者的各类资料。主要研究终点为3年无瘤生存(disease free survival,DFS)率、5年总生存(overall survival,OS)率以及腹膜转移率;次要研究终点为2年DFS率、3年OS率以及安全性分析。结果纳入14项研究共1506例患者,其中HIPEC组582例,对照组924例。综合分析显示,HIPEC组3年DFS率高于对照组(OR=2.66,95%CI:1.88~3.77,P<0.01),5年OS率高于对照组(OR=1.76,95%CI:1.02~3.54,P=0.043),腹膜转移率低于对照组(OR=0.21,95%CI:0.11~0.41,P<0.01)。HIPEC组2年DFS率(OR=2.41,95%CI:1.47~3.95,P=0.001)和3年OS率(OR=2.33,95%CI:1.58~3.43,P<0.01)均高于对照组。两组间不良事件发生率比较,差异无统计学意义(OR=1.031,95%CI:0.666~1.595,P=0.891)。结论预防性HIPEC可以提高进展期胃癌患者DFS和OS,降低胃癌术后腹膜转移率,并不增加并发症发生率,临床应用安全有效。

系统审核与人工审核相结合的处方前置审核模式对临床合理用药的影响

目的探索处方前置审核模式,保障患者合理和安全用药。方法通过合理用药系统制定审方规则,对不同问题处方进行分级管理,比较门急诊处方和住院医嘱单用系统审核与及人工审核相结合的处方前置审核模式对临床合理用药的影响。结果与单用系统审核相比,系统审核与人工审核相结合的模式能降低门急诊处方假阳性率6.27%,降低住院医嘱假阳性率8.40%。结论系统审核与人工审核相结合的处方前置审核模式是当前较为合理的模式,既可有效规范医生的处方行为,又可提高合理用药水平和处方质量。

pH依赖-时控型大黄素结肠定位微丸的药动学研究

目的:分析pH依赖-时控型大黄素微丸在大鼠体内的药动学过程。方法:采用HPLC法研究pH依赖-时控型大黄素微丸在SD大鼠体内的药动学行为。结果:主要药动学参数:大黄素溶液组:T_(1/2)(0.85±0.32)h、T_(max)(1.00±0.01)h、MRT_(0→∞)(2.71±0.20)h、CL(4.84±0.41)L/(h·kg);pH依赖-时控型大黄素微丸组:T_(1/2)(8.01±2.31)h、T_(max)(7.00±0.01)h、MRT_(0→∞)(16.42±3.19)h^(-1)、CL(4.01±0.85)L/(h·kg)。结论:制备的pH依赖-时控型大黄素微丸具有缓释特性,延长了血中滞留时间,药效持久,具有结肠定位释药特性,为后续结肠肿瘤治疗提供实验参考。

舒筋活血片HPLC指纹图谱及多指标含量测定研究

目的:建立舒筋活血片的HPLC指纹图谱及多指标成分测定方法。方法:采用HPLC法,以Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱,以甲醇(A)-0.1%磷酸水溶液(B)为流动相,梯度洗脱,流速为0.8 ml·min^-1,检测波长为285 nm,柱温为30℃,进样量为20μl。以4-甲氧基水杨醛为参照,绘制13批样品的HPLC指纹图谱;采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》(2004年A版)进行相似度评价,确定共有峰;采用SPSS 22.0软件对13批样品进行聚类分析,同时测定原儿茶酸、原儿茶醛、紫丁香苷、绿原酸、羟基红花黄色素A、芦丁、4-甲氧基水杨醛、α-香附酮、山柰素9种成分的含量。结果:13批舒筋活血片指纹图谱标定了共有峰24个,指认了其中9个化学成分。原儿茶酸、原儿茶醛、紫丁香苷、绿原酸、羟基红花黄色素A、芦丁、4-甲氧基水杨醛、α-香附酮、山柰素9种成分线性关系良好(r=0.9992~0.9998),平均回收率在97.8%~100.8%之间。结论:所建立的HPLC指纹图谱及多指标成分测定可为舒筋活血片的质量评价提供参考。

PARP抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

肿瘤是威胁人类生存与健康的重要原因之一。在肿瘤的药物治疗中,化疗是常用手段之一,但由于其特异性低、不良反应大、长期使用易产生耐药性等问题,应用受到较大限制。基于DNA损伤修复机制开发的新型抗肿瘤药物聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂可能是解决这一问题的关键。PARP抑制剂是一类靶向抑制PARP-1蛋白,诱导BRCA基因突变的肿瘤细胞发生“合成致死”现象的新型抗肿瘤药物,已成功应用于卵巢癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。近年来PARP抑制剂更是与各类一线化疗药、靶向制剂及免疫检查点抑制剂等进行联合治疗,扩大了临床适用范围。本文将对PARP抑制剂的药理作用与作用机制、在肿瘤治疗中的应用及其耐药机制等研究进展进行总结,以期为PARP抑制剂的临床应用提供合理指导。

人肺腺癌辐射耐受细胞株的建立及其放射抵抗机制探讨

背景与目的 放疗是肺癌最常见的治疗方法之一,40%-50%的患者在放疗后会出现局部肿瘤未控或复发,放射抵抗是导致肺癌局部控制失败的重要原因。然而,体外放疗抵抗模型的缺乏是阻碍其机制研究的主要因素。因此,本研究旨在通过建立人肺腺癌H1975和H1299辐射耐受细胞株,为未来开展肺癌放射抵抗相关性研究创建体外模型,并初步探索其放射抵抗机制。方法 对H1975和H1299细胞进行等剂量的X射线分次照射,构建辐射耐受细胞株H1975DR和H1299DR;采用克隆形成实验比较H1975和H1975DR细胞、H1299和H1299DR细胞的克隆形成能力,线性二次模型拟合细胞存活分数曲线;DNA损伤修复能力的检测采用彗星实验,并计算DNA尾部百分比(Tail DNA%);利用光学显微镜、CCK-8、FACS、细胞划痕和侵袭等方法比较细胞形态、细胞增殖能力、细胞凋亡水平和周期分布、细胞迁移和侵袭能力等生物学特性;通过Western blot免疫印迹分析DNA-PKcs、53BP1、RAD51、p-ATM等DNA损伤修复因子的表达。结果 历经5个月的照射及持续培养获得稳定的辐射耐受细胞株H1975DR和H1299DR。X射线照射下,两株辐射耐受株的细胞增殖活性、克隆形成能力、DNA损伤修复能力均显著提高;细胞周期G2期/M期比例均显著下调,G0期/G1期比例上调;细胞迁移及侵袭能力显著增强。非同源末端连接(nonhomologous end-joining, NHEJ)修复通路的p-DNA-PKcs(Ser2056)、53BP1及同源重组(homologous recombination, HR)修复通路的p-ATM(Ser1981)、D51相对蛋白表达量较H1975及H1299均有不同程度的增高。结论 通过等剂量分次照射可诱导H1975和H1299细胞株分化为肺腺癌辐射耐受细胞株H1975DR和H1299DR,为肺癌患者放疗抵抗的机制研究提供了体外细胞学模型。

纳武利尤单抗治疗肺腺癌致肌炎1例

通过阻断程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1通路,重新激活机体免疫系统杀伤肿瘤细胞的免疫疗法,已证实为多种恶性肿瘤患者带来长期的生存获益[1]。但免疫检查点抑制剂(ICIs)引起机体免疫系统过度激活,导致全身多个系统的免疫相关不良反应(irAEs)也日益受到关注,而irAEs常见于皮肤、胃肠道和内分泌系统,也有引起肌炎等神经系统不良事件的报道[2-3]。本文就纳武利尤单抗治疗肺腺癌导致肌炎患者1例结合文献进行分析,对其发生原因和处理措施进行讨论,并提出临床药师的监护建议。

临床药师参与1例肾功能不全患者使用利奈唑胺出现严重血小板减少的药学监护

报道药学监护中发现的1例肾功能不全患者使用利奈唑胺后出现严重血小板减少的病例和药学监护过程。患者,男,65岁,因“胸闷气促半月,加重2 d”入院,予血液透析,哌拉西林他唑巴坦2.25 g,q12h经验性抗感染治疗,效果欠佳,予利奈唑胺注射液(600 mg,q12h)抗感染治疗后,患者血小板(PLT)降至47×10^(9)·L^(-1),临床药师查阅相关文献,考虑为利奈唑胺引起的不良反应,建议停用利奈唑胺,改用替考拉宁(100 mg,qd,首剂加倍),患者PLT上升至123×10^(9)·L^(-1),予以出院。

晚期肺癌免疫检查点抑制剂治疗疗效影响因素分析

目的分析晚期肺癌患者免疫检查点抑制剂治疗疗效,探索临床预测因素。方法回顾性分析2017年至2020年于浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院接受免疫检查点抑制剂治疗的84例晚期肺癌患者的临床资料,根据免疫治疗实体瘤反应评价标准(immune response evaluation criteria in solid tumor,iRECIST)进行最佳疗效评估,Kaplan-Meier法统计无进展生存期和总生存期。单因素和多因素Cox分险比例回归模型分析预后相关因素。结果84例晚期肺癌患者中,免疫完全缓解1例,免疫部分缓解25例,免疫疾病稳定34例,免疫疾病进展24例。中位总生存期为25.93个月,中位无进展生存期为6.90个月。多因素Cox回归分析显示,大剂量激素治疗史(HR=2.518,P=0.004)、二线及以上治疗(HR=2.394,P=0.003)和高中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR;HR=2.682,P=0.001)是晚期肺癌免疫治疗后无进展生存期的独立危险因素。大剂量激素治疗史(HR=3.216,P=0.002)和高NLR(HR=4.125,P<0.01)是总生存期的独立危险因素。结论免疫检查点抑制剂治疗是晚期肺癌一种有效的治疗方式。一线尽早使用免疫检查点抑制剂治疗能够增加生存获益,首次最佳疗效时NLR水平有一定的预后价值,使用大剂量激素与预后不佳有一定的相关性。

HPLC法测定人血浆中伏立康唑的浓度

目的:建立测定人血浆中伏立康唑浓度的方法。方法:血浆经乙腈沉淀蛋白后,以利鲁唑为内标,采用高效液相色谱(HPLC)法测定其中伏立康唑的血药浓度。色谱柱为Agilent Zorbax Eclipse Plus C18,流动相为乙腈-0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液(38∶62,V/V),流速为1.0 mL/min,柱温为40℃,检测波长为255 nm,进样量为20μL。同时将该方法应用于10例使用伏立康唑患者的血药浓度测定。结果:伏立康唑检测质量浓度的线性范围为0.2~20.0μg/mL(r=0.9996),定量下限为0.2μg/mL,日内、日间RSD均小于7%(n=6或n=18),准确度平均值为98.59%~106.18%,提取回收率平均值为86.77%~89.86%(RSD<4%,n=6),稳定性试验实测结果与理论值的偏差在±15%内。10例患者伏立康唑的血药浓度为0.34~5.04μg/mL。结论:本研究成功建立了快速、高效测定人血浆中伏立康唑浓度的HPLC法。

新型冠状病毒肺炎疫情期间大型综合医院ERCP感染防控现状与策略

文章回顾医院2020年1月24—2月24日的ERCP开展情况,总结疫情期间ERCP院内感染防控的策略,认为在严格执行防控流程前提下,新型冠状病毒肺炎疫情期间行ERCP是安全可行的。

基于影像组学的多参数磁共振定量指标在膀胱癌肌层浸润分析中的价值

目的:探讨基于影像组学的多参数MRI定量指标在膀胱癌肌层浸润分析中的价值。方法:回顾性收集符合纳入标准的膀胱癌患者225例,其中非肌层浸润性膀胱癌125例,肌层浸润性膀胱癌100例。在MR T2WI、DWI及增强图像上测量肿瘤-壁界面,并运用影像组学软件对肿瘤区域进行勾画及特征筛选,然后基于3组特征的概率值构建单参数及多参数联合模型,选择最优概率值与肿瘤-壁界面构建诺模图模型,在外部验证集中测试其诊断性能。ROC曲线及校准曲线对模型准确性进行评估。结果:最终选用基于6个特征的多参数联合概率值,与肿瘤-壁界面联合构建Nomogram模型,在ROC曲线上训练集和测试集曲线下面积(Area under curve,AUC)分别为0.892、0.875,表现出良好的诊断性能,较单独的组学模型或肿瘤-壁界面模型有更好的准确性。外部验证模型的AUC为0.846,进一步证明该模型有较好的预测性能。结论:基于多参数MRI和肿瘤-壁界面构建的Nomogram模型在膀胱癌是否有肌层浸润的鉴别上具有较好的诊断性能及可重复性,可以协助临床医生做出有效评估。

新型冠状病毒肺炎疫苗的临床试验研究进展

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大流行推动了COVID-19疫苗的研发速度。目前,已有99个COVID-19疫苗处于临床评价阶段,其中22个已进入临床III或IV期,许多疫苗已获紧急使用授权。本文对COVID-19疫苗的临床试验开展情况进行综述,旨在加深人们对COVID-19疫苗有效性和安全性的认识。

肿瘤热疗研究进展

肿瘤疾病的热疗安全有效、不良反应低,且与其他治疗方法如放疗、化疗等有协同作用,近年来已成为继手术、放化疗和生物治疗后的一种抗肿瘤治疗的重要辅助手段。热疗主要通过直接对肿瘤细胞产生抑制作用和热诱导的放射增敏效应来发挥提高放化疗效果的作用,故现在热疗正逐渐应用于肿瘤的综合治疗中。本文主要对肿瘤热疗在联合传统化疗、放疗、免疫治疗以及新材料中的应用和研究进展等内容进行综述。

高效液相色谱-二极管阵列检测器检测人血浆中美罗培南的浓度

目的观察高效液相色谱-二极管阵列检测器(HPLC-DAD)检测人血浆中美罗培南浓度的效果。方法采用HPLC-DAD检测人血浆中美罗培南浓度,以雷尼替丁为内标物,以甲醇为蛋白沉淀剂进行前处理去除血浆蛋白,使用Agilent C18(4.6 mm×100 mm,3.6μm)色谱柱分离,同时去除内源性和外源性物质干扰,流动相25 mmol/L KH2PO4溶液-乙腈(92∶8,V/V),流速0.8 ml/min,进样量50μl,检测波长和参比波长分别是308、380 nm。观察其专属性、标准曲线、精密度、回收率和稳定性。结果美罗培南在0.515~103.1μg/ml内线性关系良好(r=0.99978),定量下限为0.515μg/ml。美罗培南在低、中、高浓度质控(2.06、20.6和82.5μg/ml)方法回收率在94.21%~107.61%,日内和日间的精密度相对标准偏差均<4%。结论HPLC-DAD法灵敏度高、专属性强、定量准确,适用于人血浆中美罗培南的药物浓度监测。

FNA样本BRAF V600E基因突变检测对甲状腺结节定性诊断的应用价值

超声引导下进行细针穿刺细胞学检查(fine needle aspiration,FNA),为当前鉴别甲状腺结节最常用手段,具有准确性高、微创以及易操作等优点,但依然存在10%-40%的甲状腺结节难以经FNA明确诊断^([1])。BRAF V600E基因突变为目前报道最多的一种甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)突变类型。以往研究指出,BRAF V600E基因突变检测能够辅助细胞学诊断^([2])。本文以98个甲状腺结节FNA样本为实验对象,探讨甲状腺结节FNA样本检测BRAF V600E基因突变在良恶性定性诊断中的应用价值,以期为提高甲状腺结节诊断准确性提供有效途径应用依据。现报道如下。