肉毒神经毒素小分子抑制剂的研究进展

肉毒神经毒素(BoNT)是目前已知毒性最大的生物毒素,分为血清型A^G,具有高专一性地使表面神经末梢迟缓性麻痹的特点。由于BoNT具有简单易得和特殊的作用机制,近年来被广泛应用于美容和临床治疗及研究,存在由于过量使用引起中毒的风险。同时,由于其高毒性,BoNT也是潜在的恐怖分子比较青睐的生化武器。因此,对于BoNT抑制剂的研究刻不容缓。本文综述了BoNT的结构及其引起中毒的分子机制,重点综述了近年来靶向A型BoNT轻链锌活性位点的8-羟基喹啉类、异羟肟羧酸类小分子抑制剂、A型BoNT轻链共价结合的不可逆小分子抑制剂、靶向A型BoNT轻链外结合位点的小分子非竞争抑制剂,以及靶向B、E型BoNT轻链的小分子抑制剂等方面的研究进展。

基于血清代谢组学研究牛蒡苷元对大鼠脑缺血-再灌注损伤的保护作用及其分子机制

目的:探讨牛蒡苷元对脑缺血-再灌注损伤模型大鼠血清中代谢物的影响,阐明牛蒡苷元对脑缺血-再灌注损伤保护作用的分子机制。方法:将18只SPF SD大鼠随机分成假手术组、模型组和牛蒡苷元组,每组6只。牛蒡苷元组大鼠灌胃给予100 mg·kg-1牛蒡苷元,假手术组和模型组大鼠灌胃给予相同剂量生理盐水,连续灌胃14 d。采用改良线栓法制备脑缺血-再灌注大鼠模型。再灌注24 h后,评估各组大鼠神经功能缺损评分,HE染色观察各组大鼠大脑皮层缺血半暗带组织病理形态表现,代谢组学技术检测各组大鼠血清中代谢物水平。结果:与假手术组比较,模型组大鼠神经功能缺损评分明显升高(P<0.05),脑组织形态明显改变并可见少量胶质细胞增生,血清中14个代谢物包括3,3’,4’,5-四羟基二苯乙烯和二十二碳六烯酸(DHA)等水平明显降低(P<0.05),12个代谢物包括肌肽等水平明显升高(P<0.05);与模型组比较,牛蒡苷元组大鼠神经功能缺损评分明显降低(P<0.05),神经元损伤得到改善,血清中14个代谢物包括3,3’,4’,5-四羟基二苯乙烯和DHA等水平明显升高(P<0.05),12个代谢物包括肌肽等水平明显降低(P<0.05)。结论:牛蒡苷元可能通过调控DHA、3,3’,4’,5-四羟基二苯乙烯和肌肽等代谢物参与组氨酸代谢及精氨酸和脯氨酸代谢等氨基酸代谢通路起到抗脑缺血-再灌注损伤作用。

广玉兰内酯抗脓毒症潜在靶点的筛选与鉴定

目的 研究广玉兰内酯的分子特性,对其抗脓毒症的潜在靶点进行筛选并鉴定。方法 通过中药系统药理学分析平台(TCMSP)数据库分析广玉兰内酯的药理参数和分子特性;广玉兰内酯抗脓毒症靶点的确定,通过DRAR-CPI和Swiss Targetprediction软件筛选广玉兰内酯的潜在靶点,将OMIM、CTD以及TTD数据库中已被报道与脓毒症相关的疾病靶标进行匹配确定;通过分子对接软件鉴定广玉兰内酯抗脓毒症的潜在靶点,然后对潜在靶点进行作用通路分析。结果 广玉兰内酯成药性良好,其口服生物利用率为63.71%,药物相似度为0.19;在DRAR-CPI和Swiss Targetprediction软件中共筛选到150个潜在靶点,有9个与脓毒症相关的靶点,通过分子对接软件鉴定ELANE、S100A9、G6PD、ACE2、PTGS2和CASP3为广玉兰内酯抗脓毒症的潜在靶点,肿瘤坏死因子信号通路和5-羟色胺能突触为其作用通路。结论 广玉兰内酯可能通过ELANE、S100A9、G6PD、ACE2、PTGS2以及CASP3调控肿瘤坏死因子信号通路和5-羟色胺能突触起到缓解脓毒症的炎症作用,同时对脓毒症损伤的器官起到保护作用。