化学疗法所致卵巢损伤的防治研究进展

化学疗法(简称化疗)是治疗恶性肿瘤的重要方法,但其在发挥疗效的同时,也导致许多副作用,包括对女性内分泌和生育能力的影响。除了现存的卵巢保存措施,防治卵巢功能损伤更为关键。化疗致卵巢功能损伤的机制包括卵泡及支持细胞的直接凋亡、卵泡“耗竭效应”、卵巢基质和微血管损伤,并与患者初诊年龄、初始低水平抗米勒管激素、化疗药物毒性和剂量、化疗方案等因素有关。防治卵巢功能损伤的措施包括应用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗氧化剂、鞘氨醇-1-磷酸、神经酰胺-1-磷酸、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、粒细胞集落刺激因子、干细胞疗法和人工卵巢等。本文通过文献综述以期为化疗所致卵巢损伤的防治提供思路和参考。

浙江省出生缺陷防治人才培训现状与质量评估

目的了解浙江省出生缺陷防治人才培训现状并评估教学质量。方法纳入浙江省2018—2019年度参加出生缺陷防治人才培训项目的学员为调查对象,实际参训时间分别是2019年2—5月和2019年9—11月。收集整理学员报名信息,开展教学质量评估问卷调查,分析学员人群特征、教学实施和教学质量。结果研究期间共计培训400名学员,以中青年、女性、中级及以下职称,来自区县级医疗卫生保健机构,从事妇产科、儿科(含儿童保健)和超声专业为主。2019年度学员较2018年度男性和中级及以下比例增加,不同级别医院分布更加均衡,妇产科类占比上升,差异有统计学意义(P<0.05)。培训整体满意率从2018年度88.2%上升至2019年度93.4%。学员最为认可课程“贴切培训目标与内容”、教学“有利于理论联系实际”“有利于专业技能提升”“时间安排”“引导学习方向”“提升主动性”方面需改进。结论浙江省出生缺陷防治人才培训学员覆盖面广,但略有不平衡,培训质量整体较好,但在时间安排、加强学员学习方向的引导和提升主动性方面仍有待提升。

长链非编码RNA HOTAIR在宫颈癌中的研究进展

宫颈癌是我国最常见的女性生殖系统肿瘤之一,严重威胁女性的生命健康。HOX转录反义RNA(HOTAIR)是一种典型的反义长链非编码RNA,在宫颈癌细胞中的表达显著升高,与宫颈癌的发生发展密切相关。近年HOTAIR在宫颈癌发生发展中发挥作用的机制研究发现其抑制大量抑癌基因的表达,广泛参与宫颈癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移等各个环节,通过调节放疗耐受、抗逆转录和免疫靶向助力晚期宫颈癌治疗,在宫颈癌的遗传易感性中起着重要的作用,且与肿瘤进展及不良预后有显著相关性。未来根据HOTAIR的分子机制设计治疗靶点,通过大样本、多中心、前瞻性的临床试验证实其有效性和实用性,将为宫颈癌患者的早期诊断和个性化治疗提供新的思路。

研究发现miR-424抑制宫颈癌的作用

近日，浙江省女性生殖健康研究重点实验室在研究中发现mi-R-424在宫颈癌的进展过程中发挥了明显的肿瘤抑制作用。

微RNA-let-7e-3p在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌组织中的表达及临床意义

目的：探索微RNA（miRNA，miR-）-let-7e-3p在不同宫颈病变中表达情况及临床意义。方法：收集并整理具有完整临床病理资料的病例，其中正常子宫颈26例、子宫颈高级别鳞状上皮内病变（ HSIL）37例、宫颈癌101例；采用实时定量RT-PCR检测临床宫颈组织样本中miR-let-7e-3p的相对表达量，分析miR-let-7e-3p表达水平与宫颈癌的发生及临床不良预后因素间的相关性。将miR-let-7e-3p模拟物转染至宫颈癌细胞株Siha（转染组），采用流式细胞仪检测Siha细胞周期和细胞凋亡变化；CCK-8试剂盒检测Siha细胞增殖变化；Transwell实验检测Siha细胞迁移和侵袭能力变化。结果：miR-let-7e-3p在正常宫颈、HSIL及宫颈癌组织中的相对表达量分别为1．45±0．24、0．79±0．05、0．46±0．04，正常子宫颈与 HSIL、正常子宫颈与宫颈癌、HSIL 与宫颈癌相对表达量差异均具有统计学意义（均P＜0．05）；miR-let-7e-3p表达水平与患者宫颈癌临床不良预后因素之间无显著相关性；转染组 S 期细胞（29．76％±6．60％）高于阴性对照组（13．38％±1．30％，P＜0．05）；转染组凋亡率（5．98％±1．38％）高于阴性对照组（3．53％±0．79％，P＜0．05）；转染组转染后48、72、96 h 吸光度值分别为0．57±0．11、0．65±0．04、0．84±0．14，阴性对照组为0．74±0．05、0．93±0．10、1．47±0．14，细胞增殖均被抑制（均P＜0．05）；转染组与阴性对照组迁移和侵袭能力差异均无统计学意义（均P＞0．05）。结论：miR-let-7e-3p可能在宫颈癌的发生中发挥抑癌基因的作用，阻滞细胞周期和抑制细胞增殖可能是其重要调控机制。

妇科恶性肿瘤生存者的激素补充治疗

大量统计数据表明,许多肿瘤的发生率仍在不断上升,并呈年轻化趋势.但与此同时,各种恶性肿瘤患者的生存期也在不同程度的延长,出现了大量年轻的肿瘤生存者.据报道,英国在1997~2006年期间,恶性肿瘤的发生率上升了32%,但病死率下降了19%,每年有3万恶性肿瘤患者的年龄在25~49岁[1].据统计,至少有30%的肿瘤生存者可能在躯体、心理、工作、经济、信息等方面需要帮助,维护与医学相关的肿瘤生存者权益已成为肿瘤治疗不可或缺的组成部分.以妇科肿瘤为例,年轻患者将面对因生殖器官丢失带来的人工绝经、丧失生育能力及性生活障碍等诸多问题.

男性AMH溯源及其评估性腺功能与发育异常方面的应用进展

抗苗勒氏管激素(AMH)在性腺器官发育过程中起着重要的作用,同时也是性腺功能的重要标记物之一.但AMH用于男性性腺功能以及发育评估等方面的相关应用鲜有报道,因此,就AMH在男性体内的变化过程以及在性腺评估、发育异常等方面的应用进展作一综述.

错配修复通路缺陷型子宫内膜癌的临床病理特点及其治疗的研究进展

约30%的子宫内膜癌患者存在DNA错配修复通路缺陷,该类患者与多个不良预后指标(如淋巴脉管浸润、深肌层浸润等)显著相关,术后需要辅助治疗的可能性较大。临床上根据其发病机制可分为林奇综合征病例、林奇样综合征病例和MutL同源物1(MLH1)启动子高甲基化型病例。林奇综合征病例和林奇样综合征病例常有更高的程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)表达,对免疫治疗反应良好,而MLH1启动子高甲基化型病例从免疫治疗中获益有限。这种差异可能与微卫星不稳定的强度及由此产生的肿瘤突变负荷有关。本文对错配修复通路缺陷型子宫内膜癌患者的临床病理特点及治疗进展进行综述,以探索对该类患者的个体化治疗方案。

生物标志物在子宫颈癌筛查中的应用进展

子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,通过筛查来发现并治疗癌前病变达到子宫颈癌的二级预防。主要的筛查手段为宫颈脱落细胞学检查或高危人乳头瘤病毒检测,有导致漏诊风险或部分人群的过度治疗。生物标志物作为新型筛查手段有广阔的应用前景。本文就生物标志物P16蛋白、P16/ki-67、DNA甲基化标志物、HPV L1蛋白、microRNAs和细胞角蛋白在子宫颈癌筛查中的研究进展作一综述。

外泌体参与重塑卵巢上皮性癌微环境的研究进展

卵巢上皮性癌(卵巢癌)是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,腹腔内播撒是其主要的生物学特征之一,究其原因可能与腹腔局部微环境有关。近年的研究发现,外泌体参与了卵巢癌细胞及其微环境之间信息的传递,对卵巢癌微环境的重塑起着尤为重要的作用,进而影响肿瘤的生长、转移及耐药等各种恶性生物学行为。本文就外泌体参与重塑卵巢癌微环境的研究进展进行综述,以期为探究卵巢癌患者的新诊治策略提供思路。

POLE突变型子宫内膜癌的临床特点及检测的研究进展

POLE突变型子宫内膜癌在子宫内膜癌分子分型中占7%~12%,此类型患者多为早期子宫内膜样癌,尽管POLE突变型子宫内膜癌存在一些不利的病理特征(如低分化),但整体预后良好,早期患者术后辅助治疗可考虑降级处理。POLE突变型子宫内膜癌对术后常见辅助化疗或放疗的敏感性相对较差,但因具有超高的肿瘤突变负荷,复发或晚期患者有望从程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡受体-配体1阻断治疗中获益。本文将POLE突变型子宫内膜癌的临床特点和POLE基因突变检测等进展进行综述,有助于有效评估此类型患者的预后,合理指导患者进行分层管理和个体化治疗。

TXNDC17表达与子宫内膜浆液性癌患者临床病理特征及预后的关系研究

目的探讨TXNDC17表达与子宫内膜浆液性癌(UPSC)患者的临床病理特征及预后的关系。方法收集2003—2016年在浙江大学医学院附属妇产科医院收治的55例UPSC患者的临床病理资料,进行回顾性随访研究。通过免疫组织化学技术分别检测UPSC患者TXNDC17和自噬分子BECN1的蛋白表达水平。采用Kaplan‑Meier法计算累积生存率,采用log‑rank检验比较不同特征患者累积生存率差异,采用多因素Cox比例风险回归模型分析TXNDC17表达与UPSC患者预后的关系。结果55例患者年龄M[(Q1,Q3)]为63(49,79)岁,其中有43.6%(24例)已经是晚期(Ⅲ/Ⅳ期),32.7%(18例)患者浸润深肌层。28例(50.9%)患者TXNDC17高表达,自噬分子BECN1表达不同的患者,其TXNDC17表达也不同,差异有统计学意义(P=0.023)。TXNDC17和BECN1共同高表达患者国际妇产科联盟(FIGO)分期更高、肌层浸润深度更深(P=0.013、0.009)。TXNDC17高表达(37.4%比91.5%)、FIGOⅢ/Ⅳ期(44.1%比70.1%)、深肌层浸润(36.1%比75.4%)、BECN1高表达(0比83.0%)患者的累积生存率均较低(均P<0.05)。多因素分析结果显示,肌层浸润深度、TXNDC17表达与UPSC患者治疗后是否生存相关,HR值(95%CI)分别为4.163(1.392~12.453)、6.900(1.532~31.081)(均P<0.05)。结论TXNDC17的高表达与UPSC的不良预后相关;TXNDC17和BECN1共同高表达患者多为FIGOⅢ/Ⅳ期和深肌层浸润。TXNDC17可能是UPSC治疗中1个潜在的预测因子或靶点。

围绝经期妇女内分泌变化及相关疾病

围绝经期女性整体机能衰退,卵巢功能衰退突出,有明显的内分泌变化,可引发一系列躯体及精神心理症状甚至疾病,会明显影响该阶段及其后的生命和生活质量。目前,随着对围绝经期认识的提升,人们意识到围绝经期已不是一个简单的生理性过渡时段,而是女性不可忽视、需要倍加呵护和保健的重要生命阶段。深刻认知围绝经期的自然衰变和疾病,有助于维护自然生理,保障生命健康,提升当下及其后的生活品质。

早期宫颈癌前哨淋巴结的检测及术中诊断

目的探讨早期宫颈癌患者前哨淋巴结(SLN)检测的快速术中诊断方法和临床价值。方法采用联合放射性同位素和蓝染法对30例早期宫颈癌患者行 SLN 检测,按 FIGO 分期,30例患者中ⅠB1期14例,ⅡA期16例。于术前在宫颈3′、6′、9′、12′各注射^(99m)Tc-硫胶体0.4 mci/0.4 ml,开腹后在宫颈4个相同部位注射亚甲蓝各1 ml,术中识别 SLN,即蓝染淋巴结和/或热点淋巴结,并原位切除 SLN,然后行经腹广泛子宫切除+盆腔淋巴切除术。术中行印片细胞学和快速冰冻检查以检测SLN 是否转移,比较 SLN 术中印片细胞学及快速冰冻检查和 HE 染色检查结果。结果30例患者中29例检出 SLN,检出率为96.7%,HE 检查示盆腔淋巴结转移者9例。检出 SLN 的29例中8例 SLN阳性,20例 SLN 阴性,1例 SLN 假阴性。SLN 检测的灵敏性为88.9%、准确性为96.6%,假阴性率为11.1%。SLN 术中快速冰冻和印片细胞学检查的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为92.3%、100%、98.9%、100%、98.8%和92.3%、97.6%、96.8%、85.7%、98.8%。结论冰冻切片和印片细胞学病理检查是术中快速诊断 SLN 转移状态的可选择方法;SLN 检测对宫颈癌盆腔淋巴结转移具有预测性。

姜黄素逆转人卵巢癌耐紫杉醇细胞SKOV3-TR30的作用机制

目的研究姜黄素对卵巢癌耐紫杉醇细胞SKOV3-TR30的耐药性的逆转作用及可能机制。方法应用噻唑蓝比色法及流式细胞检测姜黄素和（或）紫杉醇作用后SKOV3-TR30细胞增殖及细胞周期的改变；Western印迹法检测GSK-3蛋白表达变化。结果姜黄素显著降低了紫杉醇对SKOV3-TR30细胞的IC50逆转倍数达3．0倍；细胞周期分析显示，只有（27．0±2．9）％的SKOV3-TR30细胞被紫杉醇阻滞在G2-M期，而（78．5±6．4）％的SKOV3-TR30细胞被姜黄素联合紫杉醇阻滞在G2-M期；姜黄素作用12、24h后SKOV3-TR30中GSK-3蛋白表达水平显著下调。结论低细胞毒剂量姜黄素可部分逆转SKOV3-TR30细胞对紫杉醇的耐药性，下调GSK-3蛋白表达可能是其发挥逆转作用的机制之一。

妊娠子宫嵌顿的诊断和治疗

后位子宫是常见的一种子宫位置，包括子宫后倾和后倾后屈位。妊娠期后位子宫大多会随着子宫增大向腹腔伸展而自然纠正。当存在盆腔严重黏连或其他原因时，子宫不能向腹腔内伸展，导致子宫体嵌顿于骶骨与耻骨之间，称为子宫嵌顿。妊娠子宫嵌顿虽然少见，但若急诊时接诊医师没有充分了解该病，不及时处理，可以导致流产等多种严重后果。浙江大学医学院附属妇产科医院收治2例子宫嵌顿，现总结诊断与治疗经验，报道如下。

CA125在卵巢癌临床实践中的应用现状与挑战

CA125是20世纪70年代发现由上皮性卵巢癌细胞表达的一种癌抗原，作为肿瘤标志物应用于卵巢癌临床实践已有近30余年的历史。血清CA125测定最初用于上皮性卵巢癌的诊断，然后应用范围扩展到治疗反应评价、预后评估与复发监测及筛查等。随着近年来研究的深入，CA125正在从单纯的标志物转变为靶标而用于治疗。

奥拉帕利联合IL-1β抑制剂对HRD阴性卵巢上皮性癌细胞生长的抑制作用

目的:探讨聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂联合白细胞介素1β(IL-1β)抑制剂对同源重组修复缺陷(HRD)阴性卵巢上皮性癌(卵巢癌)细胞的抑制作用。方法:(1)使用HRD阴性的卵巢癌细胞系OVCAR3、CAOV3细胞,先分别给予PARP抑制剂奥拉帕利(122 μmol/L)和二甲基亚砜(作为对照)处理OVCAR3细胞,RNA测序及筛选差异表达基因;随后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)和蛋白印迹(western blot)法验证奥拉帕利处理后OVCAR3、CAOV3细胞中IL-1β蛋白的表达。(2)根据不同浓度(0、1.25、2.5、5、10、20、40、80、160、320 μmol/L)IL-1β抑制剂diacerein(为蒽醌类化合物)在OVCAR3和CAOV3细胞中的药物剂量反应曲线,确定两种细胞IL-1β抑制剂的50%抑制浓度(IC 50)。细胞实验分为4组,对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组、奥拉帕利+IL-1β抑制剂组,活细胞计数(CCK-8)法检测4组OVCAR3、CAOV3细胞的存活率。(3)将稳定表达荧光素酶基因luciferase的OVCAR3细胞(OVCAR3-Luc细胞)按照1×10 7个/只接种于裸鼠腹腔中,建立裸鼠腹腔移植瘤模型。动物实验将16只成瘤裸鼠采用随机表法随机分为4组,对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组、奥拉帕利+IL-1β抑制剂组,每组4只。采用荧光素酶小动物活体成像测定4组裸鼠移植瘤的荧光信号强度,免疫组化法检测移植瘤组织中增殖相关核抗原(Ki-67)蛋白的表达。(4)药物毒副反应:腹腔注射后第29天,裸鼠称重后取其外周血进行血常规和肝肾功能检测;随后处死裸鼠,取裸鼠重要器官进行HE染色评估药物对器官的损害情况。 结果:(1)RNA测序及差异表达基因筛选,共获得25个显著差异表达基因,尤以IL-1β mRNA的表达差异最显著。ELISA法检测显示,奥拉帕利处理后OVCAR3、CAOV3细胞分泌的IL-1β蛋白含量分别为(36.2±3.5)和(49.5±3.5)pg/ml,均显著高于对照OVCAR3、CAOV3细胞[分别为(5.3±0.7)和(14.7±0.7)pg/ml;P均<0.001];western blot检测显示,奥拉帕利处理后OVCAR3和CAOV3细胞中IL-1β蛋白的相对表达水平分别为2.87±0.37、2.05±0.08,均显著高于对照OVCAR3、CAOV3细胞(均设为1.00;P均<0.001)。(2)剂量反应曲线确定IL-1β抑制剂在OVCAR3细胞中的IC 50为75 μmol/L,CAOV3细胞中为100 μmol/L。CCK-8法检测显示,对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组、奥拉帕利+IL-1β抑制剂组OVCAR3细胞的存活率分别为(100.0±0.4)%、(63.1±6.2)%、(61.6±4.7)%、(32.9±5.2)%,CAOV3细胞分别为(100.0±3.5)%、(63.3±3.8)%、(63.8±3.5)%、(30.0±1.3)%,奥拉帕利+IL-1β抑制剂组OVCAR3、CAOV3细胞的存活率均低于对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组( P均<0.01)。(3)腹腔注射后第29天,荧光素酶小动物活体成像显示,奥拉帕利+IL-1β抑制剂组裸鼠移植瘤的荧光信号强度为(0.5±0.4)×10 10 p/s,显著低于对照组[(4.2±1.0)×10 10 p/s]、奥拉帕利组[(3.1±0.9)×10 10 p/s]、IL-1β抑制剂组[(2.2±0.9)×10 10 p/s;P均<0.05];奥拉帕利+IL-1β抑制剂组裸鼠瘤重为(0.09±0.03)g,显著低于对照组[(0.25±0.05)g]、奥拉帕利组[(0.17±0.03)g]、IL-1β抑制剂组[(0.19±0.04)g;P均<0.05]。免疫组化法检测显示,奥拉帕利+IL-1β抑制剂组裸鼠移植瘤组织中Ki-67蛋白的表达水平为0.33±0.10,显著低于对照组(1.00±0.20)、奥拉帕利组(0.76±0.07)、IL-1β抑制剂组(0.77±0.12;P均<0.05)。(4)药物毒副反应:腹腔注射后第29天,奥拉帕利+IL-1β抑制剂组裸鼠的体重、血常规和肝肾功能,分别与对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组比较,差异均无明显统计学意义( P均>0.05)。重要器官包括心、肝、脾、肺和肾,镜下观察均未见明显致死性损害。 结论:PARP抑制剂奥拉帕利联合IL-1β抑制剂在HRD阴性的卵巢癌细胞中显示出显著的肿瘤抑制作用,且无明显的药物毒副反应。

人乳头瘤病毒基因分型检测在宫颈癌筛查中的应用进展

高危人乳头瘤病毒的持续感染是宫颈癌发生的直接因素。人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)检测从不分型到部分分型及拓展分型,不断发展并在宫颈癌筛查管理的更新完善中发挥重要作用,全球多个指南推荐HPV基因分型用于宫颈癌的初筛及初筛后分流管理。在HPV疫苗用于宫颈癌一级预防的后疫苗时代,全基因分型检测或将发挥作用。

血管生成相关分子在静脉内平滑肌瘤中的表达特征及其诊断价值

目的分析静脉内平滑肌瘤(IVL)患者的临床病理特征,探讨血管生成相关分子在IVL中的表达特点及诊断价值。方法回顾性分析浙江大学医学院附属妇产科医院2013年1月至2021年4月收治的40例IVL患者的临床病理资料,Log-rank检验比较不同特征患者的无复发生存(RFS)率的差异。对10个血管生成相关分子进行免疫组织化学(IHC)染色,分析其在IVL中的表达特点,计算表达率高的分子诊断IVL的灵敏度和特异度,绘制受试者工作特征(ROC)曲线,并计算ROC曲线下面积(AUC),评估诊断价值。结果 40例IVL患者年龄[M(Q1,Q3)]为47(43,50)岁,临床表现不典型,术前超声诊断准确率为12.5%(5/40),CT和(或)磁共振成像(MRI)诊断准确率为26.7%(8/30),术中冰冻切片诊断准确率为30.0%(12/40)。IVL总体复发率为10.0%(4/40)。Log-rank检验结果显示,既往有剖宫产史的IVL患者的累积RFS率(40.9%)低于无剖宫产史者(96.4%)(P<0.05);中位RFS时间短于无剖宫产史者(16.4比22.2个月)。肾上腺髓质素(ADM)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)和血管生成素受体酪氨酸激酶受体1(TIE1)在IVL中的总体阳性率分别为65.0%(26/40)、75.0%(30/40)、57.5%(23/40)和50.0%(20/40)。肿瘤最大径>5 cm者FGFR1表达强度和阳性率高于肿瘤最大径<5 cm者(P<0.05)。绘制ROC曲线发现,FGFR1联合ADM、VEGFR3和TIE1诊断IVL的AUC为0.876(95%CI:0.788~0.964,P<0.001)。结论 IVL临床表现无特异性,既往有剖宫产史者累积RFS率低,复发间隔较短,影像学及冰冻切片诊断率低。FGFR1与ADM、VEGFR3、TIE1在IVL中均呈高表达,四者联合应用诊断IVL的效能高于影像学及经典的血管内皮标志物的诊断水平。