脂肪非典型钙黏蛋白1基因在胰腺癌中的表达及临床意义

目的探讨脂肪非典型钙黏蛋白1(FAT1)基因在胰腺癌中的表达情况及其与胰腺癌的临床病理特征、预后及免疫治疗的关系。方法(1)生物信息学分析:基于癌症基因组图谱(TCGA)数据库中179例胰腺癌的FAT1 mRNA表达和临床数据、基因型-组织表达(GTEx)数据库中328例正常胰腺组织的FAT1 mRNA表达数据,分析胰腺癌和正常胰腺组织中FAT1 mRNA的表达差异及FAT1 mRNA表达与胰腺癌分化程度、临床分期、预后、免疫细胞浸润、免疫检查点关联基因的关系,应用Limma 3.40.2软件包分析FAT1相关差异表达基因,并对差异表达基因进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。通过人类蛋白质图谱(HPA)数据库分析FAT1在胰腺癌及癌旁组织中免疫组织化学(IHC)染色情况。(2)自有组织样本验证:收集2010年3月8日至2020年9月30日浙江省肿瘤医院收治的192例胰腺导管腺癌患者的组织样本和临床、预后资料,对组织样本进行IHC染色,验证FAT1在胰腺癌中的蛋白表达及其与免疫相关蛋白、胰腺癌分化程度、临床分期、预后的关系。结果(1)生物信息学分析:来自TCGA数据库的179例胰腺癌组织FAT1 mRNA表达量为5.55±1.04,高于来自GTEx数据库的328例正常胰腺组织FAT1 mRNA的表达量(2.95±0.53,P<0.001)。FAT1特异性IHC染色图像显示,胰腺癌组织FAT1表达普遍较高,且FAT1的表达从细胞膜向细胞质转移。高分化组(31例)、中分化组(96例)和低分化组(52例)FAT1 mRNA表达量分别为4.99±1.46、5.51±0.80和5.68±1.08,均高于正常胰腺组织(均P<0.001),中分化组、低分化组FAT1 mRNA表达量均高于高分化组(均P<0.001)。90例FAT1 mRNA低表达组患者的中位无进展生存时间(PFS)和中位总生存时间(OS)分别为16.5和24个月,均长于89例FAT1 mRNA高表达组(中位PFS和OS分别为13和18个月,P值分别为0.011和0.005)。多因素Cox回归分析显示,FAT1 mRNA表达水平为胰腺癌患者OS的独立影响因素(HR=1.47,95%CI:1.09~1.99)。相关分析显示,胰腺癌中FAT1 mRNA的表达量与B细胞浸润、CD8+T细胞浸润、中性粒细胞浸润、巨噬细胞浸润、髓样树突状细胞浸润均呈正相关(ρ=0.27,P<0.001;ρ=0.28,P<0.001;ρ=0.32,P<0.001;ρ=0.21,P=0.004;ρ=0.32,P<0.001),与CD274、HAVCR2和PDCD1LG2 mRNA的表达量也呈正相关(r=0.327,P<0.001;r=0.231,P=0.002;r=0.258,P<0.001)。GO和KEGG富集分析显示,FAT1 mRNA表达水平与Wnt信号通路的活化(P=0.029)、PI3K/Akt通路(P<0.001)及其他肿瘤微环境相关通路有关。(2)自有组织样本验证:192例胰腺癌组织中,FAT1高表达58例(30.21%),FAT1表达阳性肿瘤细胞比例与PD-L1的综合阳性评分和CD3+T细胞浸润数量呈正相关(r=0.154,P=0.032;r=0.287,P<0.001),FAT1蛋白表达与胰腺癌分化程度无相关关系(ρ=0.082,P=0.254)。58例FAT1高表达组和134例FAT1寡表达组患者的中位OS分别为18.89和25.84个月,差异无统计学意义(P=0.165)。结论FAT1基因在胰腺癌组织中高表达,在胰腺癌中可能发挥致癌作用,并可能是胰腺癌患者预后的不利影响因素。FAT1基因可能参与多条免疫相关通路并促进肿瘤免疫逃逸。