基于监测数据的药物不良反应快速识别及R语言实现

目的:构建药物不良反应信号快速识别(RiADP)模型,为临床用药的风险管理和科学决策提供帮助。方法:在不相称性测定分析理论的基础上,结合频数法和贝叶斯法建立一种R语言环境下临床可用的RiADP模型,并通过国际医学用语词典(MedDRA)编码,实现模型参数的临床解读。以美国食品药品监督管理局实际监测数据为依据,利用建立的RiADP模型对拟用于2019冠状病毒病治疗的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦的肝毒性进行识别,从而对模型进行验证。结果:本研究提出的RiADP模型包括4个模型参数:药物不良反应信号信息标准值、经验贝叶斯几何均值、报告比值比和不良反应报告例数。通过R语言参数包“PhViD”可以实现模型参数的快速输出,MedDRA编码后可转化为临床术语,形成药物不良反应的临床解释报告。模型对洛匹那韦/利托那韦肝毒性的评估结果与最新研究报道匹配,证明模型结果可靠。结论:本研究在R语言环境下提出了一种基于上市后药物监测数据的不良反应信号快速识别方法,可以在突发公共卫生事件下实现目标药物不良反应的快速预警,为临床用药的风险管理和决策提供循证依据。

临床试验数据远程监查和稽查应用系统的构建

探索临床试验数据远程监查和稽查模式的可行性,提出具体的技术方案和系统功能,并对实现的场景进行构想。采用自主研发的临床试验信息管理平台,基本实现对临床试验全流程管理和全量数据采集。以该管理平台为数据基础,建立临床试验远程数据监查和稽查应用系统功能架构,通过对数据脱敏、数据加密等操作,以项目和受试者全息视图的模式进行可视化,方便对数据的审查。远程数据监查和稽查云平台采用浏览器和服务器(B/S)架构模式,用户通过云平台注册模块申请账号,并以超文本传输安全协议(HTTPS)访问,在线查看授权的相关审查项目,保证安全数据传输和操作便捷性。在遵守法律法规的前提下,应用信息技术手段实现远程监查和稽查,确保数据安全和个人隐私。数据的全电子化管理是未来努力和改进的方向。

无机声动力纳米体系构建及抗肿瘤联合治疗研究进展

声动力治疗(SDT)具有非侵入性、实时性和安全性等优势,在肿瘤等疾病治疗中获得广泛关注。有机小分子声敏剂存在水溶性差、化学稳定性弱和光毒性等问题,限制了SDT效果。无机纳米声敏剂具有优越的化学稳定性和较低的光毒性,具有更广阔的SDT应用前景。此外,无机纳米声敏剂凭借自身独特的物理化学性质,可与化学治疗、光热治疗、化学动力学治疗、免疫治疗和气体治疗等其他肿瘤治疗策略联用,以协同提高肿瘤治疗效果。该文从化学材料和药物制剂角度,深入剖析无机纳米声敏剂构建及其肿瘤多模式治疗策略开发。

面向临床思维的高校药剂学教学改革思考

药剂学是药物制剂、药学、制药工程等专业的主干课程之一。如何顺应新形势下医药领域发展方向,培养出具有独立创新能力的药学专业人才是很多高校药剂学课程教学改革的重点。主要面向临床思维,讨论基于CDIO思想的药剂学研究探索型实验改革、学习了解医院制剂及申报流程两方面讨论高校药剂学教学改革思路。以临床思维为贯穿主线,让药学本科学生对书本中的药剂学知识形成系统认知和有机联系,以期为培养以造福人类为理想、以药物实际应用为目标,适于临床药学、企业研发和基础研究等多方面的药学人才提供教学改革思路。

基于岗位胜任力的医院药师培养模式构建

基于我国药学院校教育与医院药师在职教育衔接现状,对比国际国内的药师岗位胜任力标准和药学人才培养模式,借鉴国际同行和临床医学、护理学等相关经验,在已有新入职员工培训体系及医院药师全周期培养项目试点方案的基础上,以岗位胜任力标准为导向开发多阶段精准培养方案,即根据新形势医院药学服务及临床药学学科发展需求,针对不同起点的新入职员工及在职员工个性化职业发展需求,遵循“从新手到专家”的学习及发展规律,开展“量体裁衣”式基于岗位胜任力的医院药师全周期培训,从而构建符合我国社会发展需要和行业需求的具有前瞻性的医院药师在职培养方案及评估体系,有效提升医院药师在健康中国框架下的服务效能,助力医院高质量发展。

围术期质子泵抑制剂注射剂预防应激性溃疡合理性评价及改进方案研究

目的开展质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)注射剂预防应激性溃疡专项处方点评,帮助临床合理使用此类药物。方法由临床药师为主导成立点评小组并制定点评标准,随机抽取2016年第4季度至2022年第4季度围术期预防使用PPI注射剂的住院患者进行系统点评,对药物使用的合理性和经济效益进行分析。结果2016年第4季度不合理用药病例142份,不合理用药率49.82%。针对临床用药问题,点评小组通过6年的持续点评、反馈、宣教、行政干预等有效手段,围术期PPI注射剂预防使用的不合理用药率下降为7.85%,降低明显。此外,每位患者的总费用也显著降低。结论PPI注射剂在围术期应用广泛,但存在临床干预不足、用药混乱及不合理用药多的问题。及时制定规范、采取有效的干预措施、持之以恒的执行,能够有效提高临床用药的合理性,保障患者用药安全。

干细胞临床研究的进展与展望

干细胞具有自我更新与多向分化的生物学特性。近年来,干细胞研究发展迅速,在组织器官修复与再生、解决重大难治性疾病等方面带来了新的希望,引起人们的广泛关注。我国干细胞研究也如火如荼,中国在这个领域已然进入到世界前列。然而,目前干细胞的体外和体内功能及其分化功能、临床应用的安全性和有效性尚不明确,因此存在较大风险,也极有可能引发伦理危机。本文对国内外干细胞临床研究进展进行综述,介绍目前开展最多的间充质干细胞临床研究领域的进展,并对干细胞研究中面临的风险和未来发展前景进行展望,以期对中国干细胞临床研究及应用规范有序地开展提供有益借鉴。

奥氮平液相色谱串联质谱试剂盒临床检测数据一致性评价

目的评价奥氮平液相色谱串联质谱试剂盒与实验室自建方法(参比方法)在奥氮平治疗药物监测中检测结果的一致性。方法收集2021年3~11月在浙江大学医学院附属第一医院进行奥氮平治疗药物监测的99例患者的临床标本,分别用试剂盒方法与参比方法检测其奥氮平血药浓度。对检测结果进行离群值分析,线性回归评价相关性,Bland-Altman法评价一致性。结果检测结果无离群值;线性回归方程为y=1.091x+0.092,r=0.998,相关性良好;Bland-Altman图显示一致性良好。结论奥氮平液相色谱串联质谱试剂盒与参比方法检测结果一致性良好,可用于临床奥氮平治疗药物监测。

LC-MS/MS法测定大鼠血浆中R/S-吗啉硝唑及其在药物-药物相互作用研究中的应用

目的:建立LC-MS/MS分析方法分离、定量大鼠血浆中的R-吗啉硝唑与S-吗啉硝唑,并对吗啉硝唑与丙磺舒、西咪替丁、二甲双胍、替诺福韦联用后R-吗啉硝唑与S-吗啉硝唑的药代动力学变化进行研究。方法:以吗啉硝唑-d8为内标,25μL大鼠血浆样本与5μL内标混合后加75μL甲醇,处理后取上清进行LC-MS/MS定量分析。采用Lux cellulose-4手性柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以水-甲醇(10∶90)为流动相,流速0.6 mL·min^-1,柱温30℃,进样量5μL;采用正离子模式,MRM扫描,吗啉硝唑m/z 271.3→m/z 144.3,吗啉硝唑-d8(内标)m/z 279.4→m/z 152.3。大鼠于给药后的不同时间点采集静脉血进行药代动力学分析。结果:R-吗啉硝唑和S-吗啉硝唑质量浓度在5~1000 ng·mL^-1范围内线性良好(r2=0.9983±0.0002),定量下限为5 ng·mL^-1,回收率在95.6%~106.6%之间,以RSD表示的日内与日间精密度均小于8.2%,所有稳定性考察项目结果均符合要求。吗啉硝唑与二甲双胍联用后,仅R-吗啉硝唑的tmax参数差异具有统计学意义,与其他药物联用后药代动力学参数无显著变化。结论:本方法可对大鼠血浆中的R-吗啉硝唑和S-吗啉硝唑进行手性分离及定量分析。吗啉硝唑分别与丙磺舒、西咪替丁、二甲双胍、替诺福韦联用后,大鼠血浆中R-吗啉硝唑、S-吗啉硝唑药代动力学未发生显著改变。

从德尔塔到奥密克戎——中医药治疗COVID-19的延续与变化

结合文献归纳整理从第一代新型冠状病毒感染到目前流行的德尔塔(Delta)和奥密克戎(Omicron)病毒变异株感染中医诊疗方面的异同点,就病因而言,第一代病毒感染及Delta、Omicron变异株感染致病均属“湿”的范畴,不同之处在于第一代新型冠状病毒感染致病以寒湿为主,Delta变异株感染致病以暑湿或湿热为主,Omicron病毒变异株感染致病则为湿瘟夹风热致病;从最初的分期论治,到当前的分型论治,国家卫生健康委员会官方指南及各地区指南在继承中发展,一方面延续了前期清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒汤等有效方剂,另一方面在Delta变异株传播期增加了通腑泄热解暑方剂的使用,在Omicron病毒变异株肆虐阶段增加了宣肺润燥解毒类方剂的使用,未来期待有更多的研究从中医理论角度分析新型冠状病毒变异株的致病特点,结合“三因制宜”,基于辨证论治,突显中医药治疗新型冠状病毒肺炎的优势和有效性。

微针透皮技术在疫苗接种中应用的研究现状

微针是一种新型的给药系统,能穿透皮肤角质层,形成微孔通道,促进药物的渗透,在疫苗递送中有重要作用。本文从微针透皮的原理,以不同类型微针在疫苗递送中的作用等方面系统地阐述了微针透皮技术在疫苗接种中的应用,并展望了微针疫苗未来的发展方向。

合并使用P糖蛋白抑制剂致利奈唑胺血药浓度超标的病例对照研究

目的 探索包括合并使用P糖蛋白(P glycoprotein,P-gp)抑制剂在内的各项因素对利奈唑胺血药浓度超标的影响,以降低因利奈唑胺高浓度导致的不良反应。方法 回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院2018年1月—2019年12月使用利奈唑胺治疗并进行浓度检测的患者,研究利奈唑胺浓度超标与血小板减少不良反应的相关性,并对利奈唑胺浓度超标进行危险因素分析。结果 共纳入102例患者,发生血小板减少35例,该不良反应的发生与利奈唑胺的最高谷浓度成正相关(Kendall’s tau-b=0.418,P<0.001)。二元Logistic回归分析发现,肌酐清除率、使用剂数及联合P-gp抑制剂是利奈唑胺浓度超标(>8 mg·L^(-1))的独立危险因素,联合P-gp抑制剂的OR值高达4.132(95%CI 1.250~13.657,P=0.020)。联合P-gp抑制剂与血小板减少的相关性尚无统计学意义。结论 利奈唑胺浓度超标与血小板减少有关,联合P-gp抑制剂是利奈唑胺浓度超标的重要危险因素,应关注利奈唑胺治疗时的合并用药,降低不良反应。

特瑞普利单抗致孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症一例

目的报道1例由特瑞普利单抗导致的免疫相关不良反应。方法对1例57岁男性肺鳞癌患者给予特瑞普利单抗治疗后出现垂体相关不良反应进行分析及评价。结果患者给予糖皮质激素治疗后症状改善,半年后不良反应复发。结论对于由于免疫治疗引起的肾上腺功能不全需长期糖皮质激素替代治疗,免疫治疗过程中监测激素水平及定期随访必不可缺。

盐酸特拉唑嗪片在健康人体的生物等效性研究

目的用液相色谱串联质谱法测定健康男性受试者单次空腹口服受试及参比盐酸特拉唑嗪片后的血药浓度,计算受试制剂和参比制剂的药动学参数,评价两种制剂是否生物等效。方法采用随机、开放、双周期自身交叉试验设计,18例健康男性受试者随机分成2组,单剂量口服盐酸特拉唑嗪片受试制剂和参比制剂2 mg,用LC-MS/MS测定血浆中特拉唑嗪的浓度。药动学参数用DAS 2. 0软件处理获得。结果受试制剂和参比制剂tmax中位数(最小值,最大值)分别为1. 00 (0. 25,2. 00) h和0. 75 (0. 50,4. 00) h,ρmax(平均值±SD)分别为(49. 72±9. 86)和(61. 66±18. 37) ng·m L-1,AUC0-t(平均值±SD)分别为(516. 35±107. 33)和(616. 58±118. 48) ng·h·m L-1,AUC0-∞(平均值±SD)分别为(532. 62±112. 42)和(634. 99±122. 49)ng·h·m L-1,相对于参比制剂,受试制剂的相对生物利用度为(100. 17±13. 92)%。AUC0-t、ρmax90%置信区间分别为93. 8%~105. 1%和88. 3%~108. 4%。试验期间未发生严重不良事件。结论盐酸特拉唑嗪片受试制剂和参比制剂人体内具有生物等效性。

半胱氨酸蛋白酶抑制剂S在胃肠癌中的诊断价值研究

目的探索术前半胱氨酸蛋白酶抑制剂S(CST4)在胃肠癌中的诊断价值。方法收集胃癌患者(109例)和结直肠癌患者(147例)的术前血清标本。另收集胃和结直肠良性疾病患者(各23例)、健康人(62例)血清标本和干扰样本(45例,包括高脂、溶血、风湿因子阳性、高同型半胱氨酸、甲状腺结节和乳腺结节)作为胃良性疾病组。用酶联免疫吸附法测定各组血清CST4水平。Kruskal-Wallis检验比较组间差异,用受试者工作特征(ROC)曲线分析CST4在胃肠癌诊断中的价值。结果胃癌和结直肠癌患者血清CST4浓度中位数分别为77.75和86.19 pg·mL^(-1),均明显高于胃良性疾病组的40.00 pg·mL^(-1);同时,胃癌患者CST4中位数水平显著高于胃良性疾病组(40.00 pg·mL^(-1)),差异均有统计学意义(均P<0.05)。Ⅳ期的胃癌和结直肠癌患者的CST4浓度中位数分别为193.45和245.49 pg·mL^(-1),显著高于Ⅰ至Ⅲ期患者,差异均有统计学意义(均P<0.05)。胃癌患者CST4的ROC曲线下面积(AUC)为0.71,高于其他肿瘤标志物;而结直肠癌患者CST4的AUC为0.67,仅次于癌胚抗原(CEA)的0.78。结论CST4对胃肠癌尤其是胃癌的诊断具有较高的参考价值,可推荐作为胃肠癌筛查的肿瘤标志物。

基于FDA数据库对氯喹不良反应信号的检测及药物相互作用分析

目的挖掘和评价氯喹上市后的安全信号,为新型冠状病毒肺炎抗病毒等临床合理用药提供参考。方法检索美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)数据库2004年01月01日至2020年02月22日收录以氯喹为怀疑药物不良事件(adverse drug events,ADEs)报告,采用报告比值比(ROR)法和贝叶斯可信区间递进神经网络法(BCPNN)检测该药品各种ADEs信号,重点评估口服氯喹对各个脏器系统的安全信号。结果纳入分析的2063份ADEs报告中,以氯喹为怀疑药物的ADEs报告共557份。经检测,发现该药不良反应信号累及多个系统,具有临床参考意义的高风险信号包括:完全性房室传导阻滞(ROR=2.90,IC-2SD=1.64)、心室纤维性颤动(ROR=3.40,IC-2SD=1.27)、失明(ROR=27.51,IC-2SD=0.55)、心源性休克(ROR=6.86,IC-2SD=0.54)和呕吐(ROR=1.70,IC-2SD=1.83)等;另有少见且高危的不良反应信号包括:低钾血症(ROR=4.18,IC-2SD=1.51)、急性肾衰竭(ROR=3.08,IC-2SD=0.30)、高铁血红蛋白血症(ROR=4.37,IC-2SD=0.03)以及发热(ROR=1.80,IC-2SD=1.84)等不良反应尚未被说明书收录,但与文献报道一致,在临床使用中密切注意。临床医务人员在合并用药时应结合氯喹相关不良反应,密切注意患者是否有基础疾病和配伍禁忌,预防不良反应的发生和加重。结论基于FAERS的ADEs信号检测有助于了解氯喹安全性,提高临床医务工作者对氯喹不良反应的认识,在新型冠状病毒肺炎等疾病的治疗中有效预防和避免氯喹相关药害事件。

新型冠状病毒肺炎防治临床试验注册项目的分析与思考

目的通过多维度分析已注册新型冠状病毒感染肺炎防治的临床研究信息,为疫情防控时期其他临床研究的开展提供数据和经验。方法检索中国临床试验注册中心网站(Chictr.org.cn)和美国国立卫生研究院临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov),根据临床试验研究设计、研究类型、中心数、组长单位所在地及受试人群等方面评价已注册项目整体情况,并从研究对象层面探讨现有药物及非药物治疗相关试验情况。结果截至2020年2月7日,共有45项临床试验完成注册,其中41项(占91.1%)为药物治疗临床研究,涉及抗病毒药物治疗、激素治疗、中药/中成药治疗的项目分别为18,2和21项。随机对照临床试验是注册项目中常见的研究设计,在已统计数据中,44项(占97.8%)为干预性研究,组长单位地域多在湖北、北京、浙江、广东等地,样本量≤100例的占比较大(51.1%)。结论在疫情全面暴发且尚无特效救治药物的情况下,临床试验的迅速开展,为积极寻求药物治疗方案并战胜疾病提供了更多可能。

细胞色素P4502D6*10/*15基因多态性指导曲马多临床用药的分析

目的基于临床案例探讨细胞色素P4502D6(CYP2D6)*15等位基因突变对曲马多用药的指导意义。方法基于荧光聚合酶链反应-毛细管电泳法检测CYP2D6基因第1外显子区的单核苷酸多态性(SNP)情况。进一步地通过检索遗传药理学知识库(PharmGKB)中CYP2D6等位基因分布频率、酶活性及临床功能状态等信息确证该患者基因型和表型。结果患者CYP2D6基因携带有1个活性降低的*10拷贝,1个无功能活性的*15拷贝及功能尚未明确的*43拷贝。结论该患者携带有*10/*15二倍体多态性,属于中间代谢型,理论上认为常规剂量曲马多体内活性代谢产物转化效率较低,治疗可能达不到预期疗效。

盐酸雷尼替丁胶囊在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的评价2种盐酸雷尼替丁胶囊在中国健康受试者的生物等效性及安全性。方法按单中心、开放、随机、单次给药、两制剂、两周期、交叉试验研究设计方法,本研究为预试验,空腹及餐后条件下各入组12例受试者,随机交叉单次口服受试制剂和参比制剂150 mg,用HPLC-MS/MS法测定血浆中雷尼替丁血药浓度,用WinNonlin 7.0(美国Pharsight公司)软件计算血浆中雷尼替丁的主要药代动力学参数,并进行生物等效性评价。结果受试者服用受试制剂和参比制剂后,空腹状态下血浆中雷尼替丁的主要药代动力学参数如下:Cmax分别为(623.17±261.14) ng·mL-1,(690.73±245.14) ng·mL-1;AUC0-t分别为(2753.20±693.68) h·ng·mL-1,(3036.92±424.64) h·ng·mL-1;AUC0-∞分别为(2816.88±696.06) h·ng·mL-1,(3115.69±428.47) h·ng·mL-1。餐后状态下血浆中雷尼替丁的主要药代动力学参数如下:Cmax分别为(456.25±100.91) ng·mL-1,(453.58±124.14) ng·mL-1;AUC0-t分别为(2385.80±428.28) h·ng·mL-1,(2465.34±544.50) h·ng·mL-1;AUC0-∞分别为(2470.95±448.81) h·ng·mL-1,(2548.36±546.89) h·ng·mL-1;2种制剂的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞经对数转换后90%置信区间分别为空腹状态下81.13%~105.11%,85.86%~100.37%,85.65%~100.29%;餐后状态下87.05%~118.35%,87.83%~108.00%,88.34%~107.45%。结论 2种盐酸雷尼替丁胶囊在中国健康受试者中具有生物等效性。

LC-MS/MS法测定人血浆和尿液中替诺福韦浓度

目的建立测定人血浆及尿液中替诺福韦浓度的液相色谱串联质谱法,并应用于替诺福韦和吗啉硝唑药物相互作用研究。方法以替诺福韦-d6为内标,血浆及尿液样本经甲醇沉淀蛋白,色谱柱:Eclipse C18(3.0 mm×150 mm,3.5μm),流动相:乙腈-含0.8%甲酸水,梯度洗脱,流速:0.5 mL·min^(-1),柱温:40℃。电喷雾离子化源(ESI),正离子方式,多反应监测,分析时间为6.5 min。考察方法的专属性、标准曲线与定量下限、精密度与准确度和稳定性。结果血浆和尿液替诺福韦标准曲线线性范围分别为4~1000 ng·mL^(-1)(r^(2)=0.9988)和1~100μg·mL^(-1)(r^(2)=0.9988),批内和批间精密度良好,RSD均小于11.47%,稳定性考察项目均符合要求。结论本方法选择性强、灵敏度高、精确度及准确度均符合要求,可用于替诺福韦临床治疗监测与药代动力学研究。