芳香烃受体(AhR)激活改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)在调节氧化应激和免疫反应中的作用越来越被人们所认识,但它在抑郁症中的作用和潜在机制仍不明了。本研究旨在研究内源性AhR配体6-甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑(6-formylindolo[3,2-b]carbazole,FICZ)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠抑郁症模型的作用及其机制。FICZ(50 mg/kg)处理后,雄性C57BL/6J小鼠腹膜内注射LPS,并在24 h后进行行为学试验。用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测小鼠海马和血清中炎症细胞因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)浓度,用qPCR和Western blot检测小鼠海马CYP1A1、AhR和NLRP3表达变化。结果显示,相比对照组,单独LPS处理显著下调小鼠海马CYP1A1 mRNA和AhR蛋白表达水平,降低小鼠糖水偏好,延长强迫游泳试验中静止不动时间,提高小鼠海马IL-6和IL-1β水平,提高小鼠血清IL-1β水平,上调小鼠海马NLRP3 mRNA和蛋白表达水平,而FICZ可显著逆转LPS的上述作用。以上结果提示,AhR激活可减弱与抑郁症相关的炎症反应,其机制是下调炎症小体关键成分NLRP3的表达。本研究为AhR在抑郁症发病机制中的作用提供了新的见解,提示AhR是治疗抑郁症的潜在靶点。

抑郁症炎症机制研究进展

从生物医学的角度来看,抑郁症表现出异质性的特征,这导致一线抗抑郁药的有效率仅为50%~70%。所以,临床研究人员不断寻求新的角度进行研究,以更加全面地揭示出这种疾病的发病机制。其中,炎症和免疫反应受到了更多的重视[1]。应激水平、滥用药物、生物节律无序等因素,均在抑郁症发生发展过程中起到了一定的作用[2-3]。在应激因素的作用下,交感神经系统和丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)变得更加活跃,进而调控外周炎症。机体的免疫系统会在短时间内迅速做出反应,响应外周免疫,因此,形成更多的促炎介质。