合成生物学发展与展望

合成生物学作为认识生命的“钥匙”、改变未来的颠覆性技术,打开了从非生命物质向生命物质转化的大门,实现生命体系的理性设计与编辑,为生命科学研究提供了新范式,引领生物技术迭代发展,催生下一代生物制造新质生产力,塑造未来生物经济。发展二十余年来,合成生物学领域已取得系列突破,创新应用逐步实现,学科体系逐渐形成。合成生物学发展内容主要包括以下三个方面:一是理论体系的提出与构建;二是使能技术的系列突破;三是创新应用的逐步实现。基于合成生物学“造物致知”和“造物致用”核心理念,本文提出,合成生物学的未来发展趋势即人工合成单细胞生命和人工智能(AI)驱动的生物制造。

血清内脂素作为人体衰老生物学标志物的相关性研究

目的 探讨血清内脂素水平作为评估人体衰老程度的生物学标志物的潜力。方法 共招募248例年龄25~90岁的受试者,采用酶联免疫吸附试验测定血清内脂素水平,结合各项身体指标进行统计学分析。结果 Spearman相关性分析结果显示,血清内脂素水平与年龄呈负相关(r=-0.186,P=0.003)。将受试者按年龄分为3个区间,采用方差分析或秩和检验结果显示,年龄与血清内脂素水平、估算肾小球滤过率、胰岛素样生长因子1、免疫球蛋白M呈负相关;与体重指数、腰臀比、全身脂肪质量、全身脂肪质量指数、D-3羟基丁酸、游离脂肪酸、空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、胆碱酯酶、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、血清肌酐、血尿素氮、胱抑素C、血清同型半胱氨酸呈正相关。将受试者按血清内脂素水平分为3个区间,采用方差分析或秩和检验结果显示,血清内脂素水平与血清同型半胱氨酸(P=0.001)呈负相关,与IgM (P=0.013)呈正相关。结论 血清内脂素水平随年龄增加而降低,是一种潜在的衰老生物学标志物。

合成生物学装备:颠覆生命科技的利器

工欲善其事,必先利其器。人类探索生命奥秘和应用生物技术的实践表明,生物学发展史上的颠覆性技术往往是由新的科研装备创新驱动的,同时前沿仪器装备引领生物产业的创新发展。例如,显微镜的发明为细胞学说奠定基础,X射线衍射仪的应用对于DNA双螺旋结构解析至关重要。据不完全统计,74.6%的诺贝尔化学奖和90%的诺贝尔生理学或医学奖成果,是借助各种先进的科学装备完成,或直接与新装备方法或功能的发展相关。与此同时,新科研装备的研发可以大幅提升生命科学领域的科研效率,为重复获得高质量数据提供标准化操作。例如,毛细管电泳测序仪的发展使得人类基因组计划提前2~3年完成[1],聚合酶链反应核酸扩增仪的出现推动了PCR这一革命性技术在基因克隆、分子诊断等领域的广泛应用[2]。

噬菌体合成生物学研究进展和应用

噬菌体是地球上多样性最高和最丰富的生物体,也是合成生物学研究中重要的模式生物。噬菌体基因组相对较小,结构简单,是研究基本生命过程最简单的生物系统。通过对噬菌体基因组进行编辑,乃至重新设计、合成噬菌体基因组,获得具有新的功能的噬菌体,是当前噬菌体合成生物学研究的重要内容。本文综述了当前合成生物学在解决天然噬菌体的基础研究和应用研究中的主要进展,如通过人工改造的噬菌体已成功用于提高噬菌体的侵染效率,调节噬菌体宿主范围,降低噬菌体毒性和免疫原性,提高给药后噬菌体存活周期,提高噬菌体对生物膜的降解等;此外,噬菌体展示、噬菌体辅助的持续进化和噬菌体介导的DNA转导等也成为合成生物学研究中强大的工具。总之,合成生物学的发展将为模块化设计噬菌体作为多功能生物制剂、控制多重耐药细菌、病原体检测、药物开发、菌群的调控、药物递送,甚至噬菌体纳米材料等铺平道路。

合成生物学产业发展与投融资战略研究

合成生物学诞生于21世纪初,是多学科交叉的产物,发展迄今已将近20年。合成生物学几乎涉及生物科学研究的所有领域,结合工程学的模块化、抽象化思想,引入新的定量研究方法,提升了人们对生命系统的认知。不同于传统的基础学科或单一技术,合成生物学的复合性,极大地强化了人们对生物应用的能力,并散射到不同的应用版图。目前,合成生物学企业已撬动蓝海市场,在上游的使能技术开发,中游的技术平台建设,以及下游的医疗保健、农业食品和生物基化学品等领域取得了令人瞩目的成绩。该文从合成生物学产业的不同领域切入,结合业务类型、技术平台、公司融资状况,对目前合成生物学产业现状进行简要的介绍和分析,旨在为合成生物学技术、产业发展和投资方向提供参考。

合成生物学在推动肿瘤细菌疗法临床药物开发中的应用

细菌疗法是肿瘤治疗领域的重要发展方向之一,合成生物学的日益发展为肿瘤细菌疗法提供更多样化、更有效安全的治疗策略。该文概述了细菌治疗肿瘤领域的临床优秀范例,详细介绍了目前的研究进展及面临的瓶颈问题,并围绕肿瘤细菌疗法深入探讨了合成生物学在推动活菌药物临床开发中的应用。此外,针对临床活菌药物的有效性和生物安全性问题,展望了合成生物学在临床药物开发中的重要作用和未来发展趋势。

合成生物研究重大科技基础设施概述

合成生物学研究中,海量的工程化试错实验远远超出传统的劳动密集型研究范式的能力范畴,故建立一个可以实现生命体工程化大批量合成的合成生物学研究平台迫在眉睫。然而目前国内外已建成的工程化平台只能基于少数孤立设备或功能岛实现部分流程,不能满足合成生物学全生命周期的研究需求。基于此背景,在国家、省市相关部门的大力支持下,由中国科学院深圳先进技术研究院牵头建设的“合成生物研究重大科技基础设施”,目前已完成全部立项程序,进入全面实施建设阶段,预计于2023年开展试运营和验收工作。本文将从建设背景、过程、内容、目标和特色等方面对合成生物研究重大科技基础设施进行介绍。设施工程一期将重点搭建“设计学习”、“合成测试”和“用户检测”三大平台,二期拟建设医学转化平台。合成生物大设施主要围绕自动化合成生物技术,以合成生物学基础研究为理论基础,把自动化工业发展过程中的智能制造、智能工厂理念引入到合成生物学研究中,实现生命体工程化大批量合成。通过建立基于信息管理系统的智能生产单元,快速、低成本、多循环地完成“设计-构建-测试-学习”的闭环,实现理性可预测的设计合成,达成合成生命体的远程定制、异地设计和规模经济生产等目标。同时将信息技术与生物技术交叉融合,发展出适用于自动化、高通量设备平台的标准化实验方法、算法和流程,以期推动合成生物研究过程和工作流程的标准化,进而推动我国合成生物研究水平的提升,成为行业标杆,领跑国际。此外,合成生物大设施还将催动基础研究的原创突破及学科之间的交叉融合,助力生命科学研究实现跨越式发展。

自动化合成生物技术在DNA组装与微生物底盘操作中的应用

基于绿色生物制造进行物质能量生产,有望减少对天然植被、耕地、石化等资源的依赖,而微生物细胞工厂是绿色生物制造过程的“芯片”。合成生物学为微生物细胞工厂的研究提供了重要的使能技术,但目前仍面临生命系统高度复杂、实验过程需要反复试错、实验通量较低等限制因素。自动化合成生物技术借助高通量、自动化和智能化的软硬件设施平台,基于标准化、模块化的生物元件库和合成生物工艺,可低成本、高通量、快速、多循环地完成海量工程试错性实验,加速特定性能人工细胞工厂的设计和优化,支撑相关研究和应用。本文主要针对细胞工厂“设计-构建-测试-学习”循环中最关键、最耗时的“构建”环节,对DNA组装和底盘细胞操作自动化工艺和设施平台进行了总结,对自动化合成生物技术应用于生物合成基因簇挖掘、代谢通路优化和底盘细胞优化的最新进展进行了介绍。最后展望了微生物细胞工厂自动化构建面临的挑战和未来发展,讨论了包括非模式微生物在内的全流程自动化的发展趋势,而自动化装备的国产化自主研发将为此做出重要贡献。

合成生物学在感染性疾病防治中的应用

合成生物学是一门综合基因组学、分子生物学和工程学等一系列方法和原理而形成的综合性学科。随着合成生物学理论和技术的不断发展,科学家们设计和构建了越来越复杂的基因回路和元件,并开始在各种领域中使用这些系统,其中就包括生物医学领域。因新抗病原体药物研发速度逐渐落后于耐药性病原体出现的速度,感染性疾病的治疗已经成为现代医学重点关注的课题,对此,应用于感染性疾病的合成生物学疗法不断被尝试。本文概述了感染性疾病及其治疗的困难,简述了利用合成生物学对抗感染性疾病的优势和CRISPR技术在感染性疾病诊断中的应用,重点介绍了合成生物学在细菌和病毒感染性疾病治疗中的应用及在感染性疾病预防中的应用,感染性疾病预防具体包括预防性工程菌的构建、疫苗的研发和感染源的改造。通过回顾合成生物学家为研究感染性疾病的治疗及预防做出的努力,期望能获得新的灵感。虽然目前合成生物学疗法还处在试验阶段,但在感染性疾病防治研究中已经取得了不小的进展,可预见合成生物学将在该领域获得突破并做出贡献。

合成微生物群落研究进展

合成微生物群落属于合成生物学和微生物组学的交叉领域,是新兴的研究方向。合成微生物群落是人工合成的多个物种共培养的微生物体系,具有组成明确、可操控性高等特点,在研究微生物组的功能和生态机制方面有着明显的优势。本文将从以下几个方面介绍合成微生物群落的研究进展:①微生物群落生态学,包括微生物之间的相互作用、宿主和其他环境因素对群落结构的影响;②合成微生物群落的研究方法,围绕设计-构建-测试-学习循环;③合成微生物群落在多个领域的应用,包括人体疾病治疗、植物抗逆、工业生产、环境修复等多个领域。最后,提出了合成微生物群落领域有待解决的重要问题,包括如何构建可控和稳定的微生物互作网络、如何表征和控制微生物群落的空间结构以及如何精准地控制微生物群落的功能。

进化视角下的定量生物学规律与人工生命合成

遗传进化是生物系统的一个基本特征,生物系统的结构与功能都是动态变化的,生物通过进化更好地适应环境。定量合成生物学作为一门新兴交叉学科,主要研究如何利用合成系统定量刻画生物学规律,以及基于理性设计和改造人工生命系统来解答生命科学前沿问题。然而,目前掌握的知识还不足以满足理性设计和定量可控的要求。尽管人工生命系统产生于实验室,但其同样受到进化法则的支配,比如突变、遗传漂变、达尔文自然选择等,因此需要利用进化规律帮助设计和构建更加稳定的人工生命系统;反过来,简单、周期短且可控的定量合成生物系统也可帮助研究生物进化原理提供更佳的生物模型,两者相互促进,为更好地探索生命法则提供了理论支撑和技术手段。本文主要综述了目前应用进化原理筛选目标蛋白的连续定向进化方法,总结了利用进化原理提高合成线路稳定性的策略;同时,介绍了用定量合成生物学的手段研究生物进化原理的进展,并提出了基于进化原理的人工生命设计的研究方向。未来合成生物学与进化生物学的融合发展将为精确控制生命系统提供思路和方法,增进合成生物学改善人类可持续发展的应用。

基于合成生物学策略的酶蛋白元件规模化挖掘

生物制造以人工生物体系为催化剂合成工业化学品、药物和功能材料,具有低碳循环、绿色清洁等特征。酶蛋白是构建生物催化系统的重要功能单元,然而,由于缺乏准确预测序列-功能关系的方法,目前酶的理性设计仍面临巨大挑战。因此,需要利用合成生物学工程化的思路和手段,从自然界中大规模挖掘新的酶蛋白元件,相关研究不但可以为开发工业酶制剂和构建细胞合成代谢提供优质元件,而且有利于快速获得酶蛋白序列-结构-功能间的对应关系,为建立预测与设计模型提供基础。本文针对酶元件工程化挖掘的关键技术进行综述:介绍了计算机辅助设计的算法和软件,用于将数据库中海量的酶蛋白序列按照实验目的进行聚类分析和优先化排序;总结了规模化合成组装、异源表达和功能筛选酶蛋白元件的高通量实验技术;讨论了如何综合利用计算与实验手段,系统性探索酶家族成员的催化性能。未来,通过综合计算机辅助设计、自动化合成生物构建、高通量测试等方法,设计和建设高度集成的工程化研究平台,成为实现对酶蛋白资源进行系统化的研究和挖掘的重要方向。

合成生物学在探索生物图案形成基本原理中的应用与展望

自然界中不同生物图案形成的背后是否存在普遍规律,是生物学最基本的科学问题之一。然而,生物系统的复杂性给归纳、理解和验证潜在的普遍规律带来了极大挑战。合成生物学采用自下而上的工程策略,利用功能明确的基因元件构建定量可控的合成体系,为解析生物图案形成的基本原理带来了新的契机。本文围绕合成生物学在生物图案形成研究中的应用,重点阐述了利用合成生物系统验证成形素浓度梯度模型和反应-扩散模型等现有生物图案形成理论的研究进展,并总结了合成生物学在探索生物图案尺寸调控、周期性生物图案形成和多细胞结构产生新机制中的重要贡献。最后提出对合成系统的研究与发育生物学的进一步交互有望拓展对自然生物图案形成的认知,并指出合成生物图案今后在生物材料制造、再生医学和组织工程等领域的应用价值和前景。

DNA数据存储中DNA保存技术的研究进展与挑战

数据信息的规模呈指数级增长与现有存储介质储存能力不足的矛盾日益凸显,亟需通过开发新型介质解决相应问题。DNA基于其数据存储密度超高、能耗低及寿命长等特点,作为一种新兴的数据存储媒介备受关注,尤其在海量“冷数据”存储方面,有望替代现有存储方式。在数据存储过程中,DNA的有效保存是其中重要的一环,该环节直接影响数据的存储密度、稳定性、存储时间,以及数据的写入和读取。针对目前文献中关于DNA保存技术的介绍较少,该文综述了数据存储中DNA保存技术的研究进展和策略,讨论了现有的DNA保存技术应用在DNA数据存储中面临的困难与挑战,对DNA数据存储的实现方式进行了展望。

Z-基因组的生物合成奥秘被揭示

Science期刊于2021年4月30日刊登了3篇关于Z-基因组的研究论文。本文将重点评论其中赵素文、张雁和赵惠民三个实验室的合作论文:介绍多酶系统介导的Z-基因组生物合成、降低宿主菌中dATP浓度的dATPase和DUF550发现,并阐明Z-基因组的测序鉴定和功能意义。44年前,苏联科学家首次发现二氨基嘌呤(Z)存在于蓝藻噬菌体(cyanophage)S-2L的基因组中。Z是一种特殊的碱基,它完全取代了腺嘌呤并与胸腺嘧啶形成三个氢键,Z-基因组的生物合成通路一直是未解之谜。上海科技大学赵素文实验室、天津大学张雁实验室和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校/新加坡科技研究局的赵惠民实验室组成的合作团队,通过生物信息学、计算生物学和生物化学手段揭示了负责Z-基因组生物合成的多酶系统。研究发现此通路可能也存在于数十个分布在全球各地的噬菌体中,包括在上海被发现和分离的Acinetobacter phageSH-Ab 15497。合作团队使用HPLC-UV、质谱技术和纳米孔测序验证了Z碱基存在于Acinetobacter phageSH-Ab 15497中,且完全取代了A碱基,识别位点中含有A碱基的限制性核酸内切酶通常无法切割Z-DNA,因此Z-DNA赋予了噬菌体逃避宿主限制性核酸内切酶攻击的进化优势。Z基因组生物合成通路的解析,可促进新型核酸产品和相关新DNA技术的开发。

合成生物医学应用领域态势分析

合成生物学是生命科学领域的一门新兴热门工程科学,其实质是在工程学思想指导下,按照特定目标理性设计、改造乃至从头重新合成生物体系,通过构造人工生物系统来研究生命科学中的基本问题或应对人类面临的重大挑战,其核心旨在通过研究以期理解生命本质(造物致知)和创造社会经济价值(造物致用)。合成生物技术被多国评价为未来的颠覆性技术之一。合成生物学已成为欧美等发达国家争相发展的颠覆性科技领域,在生物医学领域具有广阔的应用前景。对合成生物医学领域进行文献计量及专利分析显示:从2014年开始,合成生物医学相关文献及专利呈现爆发式增长,其中美国合成生物医学发展具有先发优势,成果突出,中国正处于追赶阶段,实力突出。该文开展合成生物医学应用与发展态势分析,旨在为我国合成生物医学发展及布局提供参考依据。

CRISPR-Cas基因编辑技术在微生物组工程中的应用

微生物组工程是对复杂微生物群落进行改造,在基因组、代谢组及群落生态结构等多个层次上实现微生物组的精准调控.成簇规律间隔短回文序列(CRISPR)及其相关蛋白(CRISPR-Cas)系统是近期发展迅速的高效基因编辑工具.本文回顾了微生物组工程领域CRISPR-Cas系统的重要研究工作,重点关注CRISPR-Cas系统在微生物组的基因编辑和生态调控方面的应用.针对CRISPR-Cas系统在微生物组工程领域的应用挑战,本文从外源DNA递送方式和基因表达调控元件两个方面总结了微生物组工程的关键辅助方法与发展趋势,展望了微生物组工程领域所面临的挑战与机遇.

第一届合成免疫学前沿论坛在深圳召开

近年来以工程化手段理性设计人工生命体系为特征的合成生物学领域发展迅速。在免疫学和合成生物学这两个学科的理论研究和实践驱动下,催生了“合成免疫学”这一交叉融合的新兴学科。合成免疫学旨在通过理性设计,重塑、纠偏、再造机体的免疫系统,实现重大疾病的免疫治疗和规模化产业化。“合成免疫学”概念的提出,为免疫治疗的实践指出了发展方向,实现以定性研究为主逐步过渡到定量、可控、工程化和规模化。为了实现这一目标,需要通过大跨度的学科交叉来共同推进合成免疫学理论的创建和学科的建设。

微生物光电还原CO_(2)合成乙酸对外电压的响应机制

以TiO_(2)光阳极结合自养型生物阴极,构建双室微生物光电合成(MPES)系统,以光能作为主要的能量来源,探究MPES还原CO_(2)合成乙酸的性能及其限制因素.结果表明,光阳极取代纯电化学阳极显著降低了MPES生物阴极对外电压的需求.MPES能持续稳定运行,平均产乙酸速率为(1.18±0.11)mmol/(L·d),法拉第效率为45.75%±3.97%.光阳极驱动阴极产生氢气,推测阴极微生物倾向于利用氢转移的方式来进行电子传递.外加电压通过影响光阳极的给电子能力从而对MPES的性能产生显著的影响,当外电压从0.4V升高至0.6V时,MPES的电流,乙酸产量和法拉第效率都显著提高,系统的性能主要受限于阳极.当外电压高于0.6V,系统电流,乙酸产量的增速减缓,法拉第效率在外加电压0.8V时达到最大值,随后下降,表明生物阴极的得电子能力已经达到饱和,此时MPES的性能主要受限于阴极.作为电子传递中间体,H_(2)的不完全利用是法拉第效率没有随着外电压的增加进一步提升的原因.

微生物耦合CdS光催化降解磺胺甲唑的机理研究

通过在产乙酸混菌表面合成CdS,构建了微生物耦合CdS光催化系统,并考察了该系统对磺胺甲唑(Sulfamethoxazole,SMX)的降解性能以及降解机理。结果表明,当CdS浓度为2 mmol/L、光照强度为50 mW时,耦合系统能够在24 h内实现对2 mg/L SMX的100%去除;相比之下,单一微生物体系和CdS光催化体系的SMX去除率分别为31%和27%。在CdS浓度为0.5~4.0 mmol/L条件下,耦合系统对SMX的去除率与CdS浓度呈现正相关关系。产物分析结果表明,与单一光催化或生物降解过程相比,微生物耦合光催化降解可促使SMX转化为结构简单的降解产物——3-氨基异唑。