西格列汀通过糖原合酶激酶-3β通路调控阿尔茨海默病

目的:探索西格列汀通过糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)通路调控阿尔茨海默病(AD)的机制。方法:72只大鼠随机分为9组第I组(对照组):口服饮用水8周;第II组(假手术):第1天,大鼠双侧脑室内各输注4μL人工脑脊液;第III组(Aβ1-42):第1天大鼠大脑双侧脑室内各输注4μg Aβ1-42;第IV、V、VI组(Aβ1-42+西格列汀):第1天,大鼠双侧海马输注4μg Aβ1-42,然后口服不同剂量的西格列汀8周(第IV、V、VI组西格列汀的剂量分别为1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg);第VII组(西格列汀):口服西格列汀(1 mg/kg)8周;第VIII组(Aβ1-42+多奈哌齐):第1天,大鼠双侧脑室内输注4μg Aβ1-42,然后口服多奈哌齐(1 mg/kg)8周;第IX组(多奈哌齐):口服多奈哌齐(1 mg/kg)8周。造模完成后,采用Morris水迷宫测试各种大鼠记忆功能。再处死大鼠,分别测定各组大鼠海马中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、可溶性Aβ1-42、胰岛素受体底物-1(IRS-1)(s307)、GSK-3β、乙酰胆碱酯酶(AChE)、过氧化氢酶(CAT)、促炎细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平;行海马HE和刚果红染色,进行病理分析。结果:水迷宫测试结果显示,AD模型组(III组)大鼠的找台时间和游泳距离均高于假手术组(II组)(均P<0.001);海马GLP-1水平、CAT水平低于假手术组(II组)(P<0.01),可溶性Aβ1-42、GSK-3β、IL-6、IL-1β、TNF-α水平均高于假手术组(II组)(均P<0.01);HE和刚果红染色结果显示AD模型组(III组)细胞浸润性斑块物质较多,有典型的淀粉样蛋白沉积。高剂量(3 mg/kg)西格列汀AD模型组(VI组)和多奈哌齐AD模型组(VIII组)大鼠的找台时间和游泳距离均低于其他模型组(均P<0.001);大鼠海马GLP-1水平、CAT水平高于其他模型组(均P<0.05),可溶性Aβ1-42、GSK-3β、IL-6、IL-1β、TNF-α水平,IRS-1和IRS-1(s307)表达水平,AChE水平均低于其他模型组(均P<0.05);高剂量西格列汀AD模型组(VI组)大鼠海马的GLP-1水平高于多奈哌齐AD模型组(VIII组)、TNF-α水平低于多奈哌齐AD模型组(VIII组);HE和刚果红染色结果显示高剂量西格列汀AD模型组(VI组)和多奈哌齐AD模型组(VIII组)浸润性物质较AD模型组(III组)减少,细胞偏向正常,细胞质嗜酸性染色较少,淀粉样蛋白沉积减少。结论:口服8周西格列汀(3 mg/kg)可改善AD大鼠记忆功能,减轻大脑胰岛素抵抗、减轻炎症反应、减少海马神经元的AD样改变,其机制可能与调控GSK-3β信号通路有关。