多酚类化合物抗抑郁及抑郁相关学习记忆障碍研究进展

随着社会现代化进程的加快,各种应激因素导致抑郁症的发病率不断上升,而由抑郁症导致的学习记忆障碍也越发凸显,严重威胁着人类健康和社会发展。关于其发病机制仍不清楚,目前认为与神经递质紊乱、自由基损伤、神经细胞凋亡和免疫系统抑制等多个方面有关。近年有关天然中药提取物防治抑郁症及其所致学习记忆障碍的研究日益受到重视,并取得了重大进展。本文对近几年来国内外关于天然多酚类化合物抗抑郁症及抑郁相关学习记忆障碍的研究进展进行综述。

磷酸二酯酶参与认知与情绪调节的研究进展

磷酸二酯酶(PDE)催化水解cAMP和cGMP,是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一途径。PDE是一个多基因大家族酶,包含11型不同家族,它们的结构,分布以及调节方式对抑制剂的敏感性都不同。PDE选择性抑制剂可通过抑制cAMP或cGMP水解来调节学习记忆障碍等中枢神经系统疾病。因此,PDE被认为在中枢神经系统疾病的治疗上具有重要地位。本综述介绍目前PDE参与学习记忆障碍这一中枢神经系统疾病调节的研究进展,而且PDE作为中枢神经系统疾病的治疗靶点,研究其选择性抑制剂具有重要的意义。

不同周龄组的C57BL小鼠多巴胺神经元对MPTP敏感性的对比及其机制探讨

目的:观察不同周龄的C57BL小鼠多巴胺神经元对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的药物敏感性差异,探讨其差异的机制是否与热休克蛋白70(HSP70)不同表达相关。方法:将4～6周龄及15～17周龄的C57BL小鼠给予MPTP造成帕金森病模型,同时设立对照组。采用高效液相法检测纹状体内多巴胺(DA)、3,4-二羟苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)的含量,免疫组化法观察黑质中酪胺酸羟化酶(TH)阳性细胞及HSP70的表达。结果:15～17周龄小鼠在MPTP造模后纹状体中DA、DOPAC、HVA的含量,黑质中的TH阳性细胞数和HSP70的表达含量均明显低于4～6周龄模型组(P<0.05),而两个周龄的对照组的各项指标均无明显差异。结论:15～17周龄的C57BL小鼠对于MPTP的敏感性明显高于4～6周龄小鼠,HSP70的表达量不同可能是造成敏感性差异的原因之一。

抗抑郁药用于疼痛治疗的研究进展

慢性痛或神经痛是一种临床综合征,常伴有抑郁障碍,严重影响患者生活质量。对于神经痛,常规镇痛药物、甚至麻醉性镇痛药经常无效,而抗抑郁药、抗精神病药和抗癫痫药物等则有效。本文综述了抗抑郁药用于镇痛的作用机制和不同类型的抗抑郁药在疼痛治疗中的应用,旨在为疼痛的临床治疗提供参考。

抑郁症动物模型研究进展

抑郁症是一种复杂的心境障碍性疾病,诊断主要是根据其症状,复杂、不同的生物学机制可能是其病因学基础。动物模型对实验神经科学的最新研究进展具有重要作用,其中包括人类情绪障碍(例如抑郁症和焦虑症)的模型。在过去的几十年,许多应激和神经生物化学模型作为研究抑郁症的有效手段发展起来,为发现新的治疗靶点奠定了基础。本文综述了目前认为有效的动物抑郁模型,是抗抑郁药作用的神经生物学机制研究和新药研发的有力工具。

川芎茶调散对帕金森病小鼠多巴胺神经元损伤的保护作用及机制研究

目的：研究川芎茶调散对1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）致小鼠多巴胺（DA）神经元损伤的保护作用，并从抗氧化角度探讨其神经保护作用的可能机制。方法：将3～5月龄的雄性C57／BL小鼠随机分为6组：正常组、川芎茶调散高、中、低（75，50，25g·kg^-1生药量）3个剂量组、模型组。每组8只动物。观察爬杆实验测试行为学改变，HPLC检测小鼠纹状体中DA及其代谢产物含量，免疫组化检测小鼠黑质中TH阳性细胞数，荧光比色检测黑质中超氧化物歧化酶（SOD）活力。结果：高、中、低剂量川芎茶调散对帕金森氏病（PD）小鼠的行为损害均有一定的保护作用（P〈0．01）；川芎茶调散高剂量组小鼠纹状体中DA含量及TH阳性神经元数量明显高于模型组（均P〈0．05）；川芎茶调散中、高剂量组相对于模型组，SOD活力显著增高（P〈0．05）。结论：川芎茶调散可明显改善MPTP所致的小鼠PD模型的运动障碍，同时能对MPTP引起的DA神经元损伤起到保护作用，川芎茶调散对DA神经元的保护作用可能与其较强的抗氧化能力有关。

左旋咪唑对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠脊髓内CD4、CD8、CD28和CD152表达的影响

目的探讨左旋咪唑(Levamisole,LMS)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experi mental autoimmune encephalomyelitis,EAE)大鼠脊髓内单个核细胞CD4、CD8、CD28及CD152表达的影响及其意义。方法采用临床症状评分、病理学检查和流式细胞术,观察LMS处理和非处理条件下豚鼠全脊髓匀浆诱导的Wistar大鼠EAE临床表现、病理改变及脊髓内单个核细胞CD4、CD8、CD28及CD152分子表达水平。结果LMS同时给药促发组和预处理组EAE大鼠脊髓内单个核细胞CD4、CD28表达水平明显高于非LMS处理的EAE模型组(P<0.01),病理变化更加明显,而CD8、CD152表达水平差异无统计学意义。结论LMS可促进EAE大鼠脊髓内单个核细胞CD4、CD28的表达,提示LMS上调CD4、CD28的表达可能与LMS诱发炎性脱髓鞘白质脑病有关。

慢性阻塞性肺疾病模型大鼠的学习记忆改变及咖啡因的干预作用

目的观察慢性阻塞性肺疾病（COPD）大鼠模型学习记忆的改变，以及不同剂量咖啡因的干预作用。方法通过八臂迷宫训练筛选的SD大鼠，间歇放置于低O2高CO2密闭氧舱4周。咖啡因分两种剂量（30mg／kg和10mg／kg）口服给药。学习记忆的行为学检测先后应用八臂迷宫和Morns水迷宫实验。结果COPD大鼠模型组空间学习记忆能力下降。在八臂迷宫实验中，与对照组相比，COPD模型组的工作记忆错误（WME）为（1．00±1．41）次，增加了50％，参照记忆错误（RME）为（2．83±1．53）次增加了41．5％。咖啡因30mg／kg和10mg／kg干预组WME次数与COPD模型组相比各减少了42％和58％；但咖啡因干预并不能明显减少COPD大鼠的RME。在Morris水迷宫实验中，COPD组训练后3d的总逃避潜伏期都较对照组延长，第5天最明显，延长达32．6％；咖啡因干预组与COPD模型组相比逃避潜伏期均缩短，且第5天明显，其中10mg/kg组缩短了18．7％。结论COPD大鼠空间学习记忆受损，以短时空间记忆受损明显；咖啡因干预可以改善COPD模型的短时空间记忆，慢性咖啡因干预的量效关系不明显。

实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠脑内主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原和分化群3ε的变化

目的观察实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠脑内主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原(MHC-Ⅱ)和分化群3ε(CD3ε)的变化。方法 25只C57BL/6小鼠随机分为EAE组(n=13)和正常对照组(n=12)。应用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55抗原诱导小鼠EAE模型。观察记录小鼠行为学变化;采用常规及髓鞘染色方法观察脊髓损伤和炎症细胞浸润程度;荧光定量PCR检测脑MHC-Ⅱ和CD3εmRNA的表达。结果 EAE组小鼠发病后EAE症状评分逐渐增加;脊髓炎症细胞浸润明显;髓鞘脱失较多;脑组织MHC-Ⅱ和CD3εmRNA表达显著高于正常对照组(均P<0.01),并与EAE症状评分呈正相关。结论 EAE小鼠脑内MHC-Ⅱ及CD3εmRNA表达水平增高与其病情严重程度一致。

左旋咪唑对急性EAE大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4表达的影响

目的:探讨左旋咪唑(Levamisole,LMS)对实验性变态反应性脑脊髓炎(experimentalallergicencephalomyelitis,EAE)大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4表达的影响及其意义。方法:采用流式细胞术检测EAE大鼠脊髓单个核细胞上CD28和CD4的表达水平。结果:LMS同时给药组和预处理的EAE组大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4的表达水平,均明显高于非LMS处理的EAE模型组。结论:LMS能促进EAE大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4的表达,这可能是LMS诱发的炎性脱髓鞘白质脑病发病机制中的一个重要环节。

三种腺苷受体拮抗剂对小鼠空间记忆的影响比较

目的:探讨腺苷受体非特异性拮抗剂咖啡因、腺苷A1受体特异性拮抗剂DPCPX及腺苷A2A受体特异性拮抗剂SCH58261对小鼠空间记忆的影响。方法:C57BL/6J雄性小鼠65只,分成咖啡因低剂量组(10mg/kg,n=15)、咖啡因高剂量组(50mg/kg,n=15)、DPCPX组(5mg/kg,n=10)、SCH58261组(5mg/kg,n=10)和生理盐水对照组(n=15)。每日4次训练结束后立即腹腔注射给药。用Morris水迷宫检测定位航行的潜伏期和空间探索指标,评价实验动物的空间学习记忆能力。结果:①咖啡因小剂量(10mg/kg)组分别与高剂量(50mg/kg)组和对照组相比,定位航行试验的逃避潜伏期显著缩短,空间搜索试验穿越原平台位置的次数显著增多。②DPCPX和SCH58261对小鼠Morris水迷宫的定位航行试验的潜伏期和空间探索能力无明显影响。结论:腺苷受体非特异性拮抗剂咖啡因小剂量能够提高小鼠的空间学习记忆能力,而单用腺苷A1或A2A受体特异性拮抗剂对空间学习记忆并无明显影响,小剂量咖啡因对空间学习记忆的影响可能存在腺苷以外的调节机制。

左旋咪唑对EAE大鼠中枢神经系统MCP-1、MIP-1α的影响

目的:了解左旋咪唑(LMS)不同阶段给药对实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)大鼠中枢神经系统(CNS)内MCP-1、MIP-1α表达的影响。方法:采用豚鼠脊髓匀浆免疫Wistar大鼠建立EAE模型,分别在免疫前(LMS1)、免疫同时(LMS2)、免疫后(LMS3)给予LMS10mg·kg-1,采用行为学变化观察发病情况,常规苏木精-伊红和Kluver&Barrera髓鞘染色法观察CNS病理变化,免疫组化法及原位杂交法观察MCP-1、MIP-1α的表达。结果:LMS1及LMS2组能加重行为学及病理变化(P<0.01,P<0.05),而LMS3组出现复发。免疫组化和原位杂交结果:和EAE组相比,LMS1,LMS2组MCP-1、MIP-1α的表达量明显升高(P<0.01,P<0.05)。结论:LMS能明显增加EAE大鼠CNS内MCP-1、MIP-1α的表达。提示LMS有促进EAE炎性细胞的趋化、激活作用,在免疫反应炎症细胞向CNS迁移过程中起重要的作用。

减压特号对慢性应激大鼠的抗抑郁作用及机制研究

目的探讨中药复方减压特号(Jianyatehao,JYTH)对慢性应激大鼠抑郁样行为的改善作用及其对肾上腺结构功能、免疫系统和单胺递质系统的影响。方法大鼠随机分为正常对照组、应激模型组、JYTH(低、中、高)剂量组及丙咪嗪组。建立大鼠慢性应激模型,测定应激大鼠的开野行为和糖水消耗量。ELISA法测定大鼠血清皮质酮、IL-1β和IL-6的水平,HPLC测定应激大鼠不同脑区的单胺递质水平。结果与慢性应激组相比,JYTH低、中、高剂量组明显增加大鼠在开野箱中的活动性,并增加其对糖水的偏爱性,明显降低血清皮质酮、IL-1β和IL-6的水平,明显增加不同脑区单胺递质含量。结论 JYTH可以改善慢性应激引起的抑郁样行为,其作用机制可能与降低血清皮质酮水平、保护肾上腺结构完整、增强免疫功能和提高脑内单胺递质含量有关。

髓鞘少突胶质细胞诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠的中枢病理损伤与Th1、Th17细胞分泌炎症细胞因子的变化观察

目的:观察实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的中枢神经系统(CNS)病理损伤与Th1、Th17细胞分泌的相关炎症细胞因子的变化,探讨EAE致病的分子免疫学机制。方法:用髓鞘少突胶质细胞(MOG35-55)免疫诱导野生型C57BL/6小鼠制作EAE模型,记录小鼠行为学变化,苏木精-伊红染色观察CNS病理损害,RT-PCR法检测中枢Th1细胞因子γ-干扰素(IFN-γ)、Th17细胞因子IL-17和IL-6的mRNA表达水平。结果:MOG诱导的EAE模型组小鼠出现典型的EAE行为及病理学表现,大脑组织中INF-γ、IL-17和IL-6mRNA表达水平均较CFA对照组有明显升高。结论:在EAE炎症反应的过程中,Th1细胞和Th17细胞激活,各自分泌的炎症细胞因子(INF-γ、IL-6、IL-17)增加,它们可能参与了EAE发病的重要免疫病理机制。EAE的致病并不是单一Th1或者Th17细胞作用的结果,而是两类细胞因子都参与了作用。

左旋咪唑对实验性自身免疫性脑脊髓炎脊髓IFN-γ、TGF-β_1 mRNA表达的影响

目的:探讨左旋咪唑(LMS)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)脊髓IFN--γ、TGF-β1mRNA表达的影响。方法:用GPSCH免疫Wistar大鼠制作EAE模型,分别在免疫前(LMS1组)、免疫同时(LMS2组)、免疫后(LMS3组)给LMS10mg·kg-1。比较各组行为学和组织学的变化,用RT-PCR测脊髓IFN-和TGF-β1mRNA的表达。结果:LMS1组和LMS2组的行为学表现和炎细胞浸润加重(P<0.01,P<0.05)。LMS3组出现EAE复发。与EAE组比,LMS1组和LMS2组脊髓IFN-mRNA表达升高,TGF-β1mRNA表达降低,但仅LMS2组有统计学意义(P<0.05)。结论:LMS可升高脊髓IFN-mRNA表达,降低TGF-β1mRNA表达,提示LMS对EAE的促发作用可能与Th1/Th2失衡有关。

咖啡因对小鼠空间学习记忆能力及有关脑区记忆相关蛋白CREB表达的影响

目的:研究咖啡因对小鼠空间学习记忆能力以及有关脑区记忆相关蛋白──环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB)表达的影响。方法:C57BL/6J小鼠45只随机分成3组:咖啡因小剂量组(10mg·kg-1)、咖啡因大剂量组(50mg·kg-1)及生理盐水对照组,均腹腔给药。采用Morris水迷宫评价空间记忆能力及Western blot检测CREB的表达量。结果:与大剂量组及生理盐水对照组相比,咖啡因小剂量组定位航行实验逃避潜伏期显著缩短;空间搜索实验穿越原平台位置的次数显著增多;海马组织CREB表达显著增加。结论:小剂量咖啡因能够提高小鼠空间学习记忆能力,且增加海马区CREB的表达。

左旋咪唑通过促进抗原呈递细胞MHC-Ⅱ表达而加重实验性自身免疫性脑脊髓炎

目的:探讨左旋咪唑加重大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是否通过上调抗原呈递细胞(APC)主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原(MHC-Ⅱ)表达而实现的。方法:SD大鼠28只随机分为完全弗氏佐剂(CFA)组(n=8),EAE组(n=10),左旋咪唑组(n=10)。用豚鼠脊髓匀浆和CFA的混匀乳剂免疫SD大鼠制作EAE模型。在造模前3d至造模后7d腹腔注射左旋咪唑10mg·kg-1(左旋咪唑组)。分析各组行为学变化及神经组织病理学改变,用流式细胞术检测脾脏APC表面分子MHC-Ⅱ的表达。结果:左旋咪唑加速了大鼠EAE的病程,加重了神经缺损症状与中枢神经病理学损害;左旋咪唑上调了脾脏APC表面分子MHC-Ⅱ的表达,且与EAE神经缺损症状程度呈正相关。结论:左旋咪唑上调了APC表面分子MHC-Ⅱ的表达可能为左旋咪唑促发EAE的作用机制。

左旋咪唑对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠脊髓IL-10、IL-12/23 P40mRNA 表达的影响

目的:探讨左旋咪唑(LMS)对大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)脊髓IL-10、IL-12/23P40mRNA表达的影响。方法:用GPSCH和CFA混匀乳剂免疫Wistar大鼠制作EAE模型,分别在免疫前(LMS1组)、免疫同时(LMS2组)、免疫后(LMS3组)给LMS10mg·kg-1。比较各组行为学变化,用RT-PCR测脊髓IL-10和IL-12/23P40mRNA的表达。结果:LMS1组和LMS2组行为学表现加重(P<0.01,P<0.05)。LMS3组出现EAE复发。与EAE组比,LMS1组、LMS2组和LMS3组脊髓IL-12/23P40mRNA表达不同程度升高,IL-10mRNA表达不同程度降低。结论:LMS可升高脊髓IL-12/23P40mRNA表达,降低IL-10mRNA表达,提示LMS对EAE的促发作用可能与Th1/Th2失衡有关。

腺苷A2A受体基因敲除对小鼠的空间参考记忆和工作记忆的影响

目的观察腺苷A2A受体基因敲除对小鼠空间学习记忆过程的影响，探讨腺苷A2A受体与空间学习记忆的关系及可能的调节机制。方法选用腺苷A2A受体基因敲除小鼠模型（A2ARKO组，n=13）和同窝野生型小鼠（WT组，n=15）。采用Morris水迷宫和八臂迷宫两种实验方法分别检测其空间参考记忆和工作记忆能力。结果腺苷A2A受体基因敲除小鼠在八臂迷宫训练中工作记忆错误数显著少于野生型（RANOVA组间效应：F=146．11，P〈0．01）；在Morris水迷宫重复获得试验中工作记忆成绩显著优于野生型（trial4／trial1指数组间效应：F=6．17，P=0．026），而八臂迷宫训练空间参考记忆错误数（组间效应：F=0．083，P=0．777）及Morris水迷宫定位航行（组间效应：F=2．552，P=0．132）和空间探索试验成绩（A2ARKO：4．50±2．27；WT：2．50±1．93；t=1．901，P=0．078），2组差异无显著性。结论腺苷A2A受体基因敲除小鼠表现为空间工作记忆增强，可见脑内腺苷A2A受体参与空间学习记忆的调节，它对空间工作记忆的影响更为显著。

咪唑克生对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠MCP-1、MIP-1α表达的影响

目的:探讨不同剂量咪唑克生(Ida)对Wistar大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中枢神经系统(CNS)内单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)表达的影响。方法:以豚鼠脊髓匀浆加完全福氏佐剂免疫Wistar大鼠,建立EAE模型。观察Ida0.5、1.5和4.5mg·kg-1剂量组对大鼠的EAE发病率、神经功能缺损评分的影响,应用苏木精-伊红和Kluver & Barrera髓鞘染色方法观察大鼠CNS病理变化,采用免疫组织化学技术检测大鼠CNS内MCP-1、MIP-1α表达的变化。结果:Ida1.5和4.5mg·kg-1组的EAE发病率和神经功能缺损评分均明显降低,Ida3个不同剂量Ida干预组的CNS内MCP-1、MIP-1α的表达呈现不同程度地减少。结论:不同剂量的Ida能改善EAE,以1.5和4.5mg·kg-1组的效果更显著。推测可能与咪唑啉2受体有关。