补充维生素D对乌司奴单抗治疗克罗恩病临床疗效影响的回顾性分析

目的回顾性分析补充维生素D对乌司奴单抗(UST)治疗克罗恩病患者临床疗效的影响。方法通过检索温州医科大学附属第二医院临床资料数据库,收集2021年5月至2023年2月接受UST一线治疗的71例中、重度活动期克罗恩病患者资料。采用哈维-布拉德肖指数(HBI)评估克罗恩病疾病活动度,简化克罗恩病内镜评分(SES-CD)评估克罗恩病肠道炎症严重度。依据UST治疗的同时是否补充维生素D(400 U/d)将克罗恩病患者分为补充组(41例)和未补充组(30例)。再依据基线血清25-羟维生素D[25(OH)D]水平,将克罗恩病患者分为维生素D缺乏组(<20μg/L,42例)和不缺乏组(≥20μg/L,29例)。主要观察终点是UST治疗第24周时补充组与未补充组之间临床缓解(HBI评分≤4分)率和黏膜愈合(SES-CD评分≤2分)率的差异。次要观察终点是UST治疗第8周时补充组与未补充组之间临床应答(HBI评分较第0周下降≥3分)率和生物化学缓解[C反应蛋白(CRP)≤5 mg/L]率的差异。采用多元线性回归模型分析血清25(OH)D水平与克罗恩病患者临床病理特征的关系,采用多因素二元logistic回归分析第8周和第24周UST临床疗效的影响因素。两组间比较采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验。UST治疗前后计量资料的比较采用配对t检验。结果多元线性回归分析发现克恩罗病患者基线血清25(OH)D水平是基线CRP水平[β=-0.33,95%置信区间(95%CI)-0.41~-0.08,P=0.041]和基线HBI评分(β=-0.52,95%CI-0.68~-0.33,P=0.027)的独立影响因素。第8周与第0周比较,补充组血清25(OH)D水平升高[(17.18±5.46)μg/L比(13.71±7.73)μg/L],差异有统计学意义(t=-7.81,P<0.001);未补充组血清25(OH)D水平[(14.85±3.92)μg/L比(15.69±5.48)μg/L]差异无统计学意义(P>0.05)。第8周时,补充组的HBI评分和CRP均低于未补充组[(5.71±1.88)分比(8.34±2.27)分、10.83 mg/L(3.95 mg/L,21.07 mg/L)比16.17 mg/L(6.91 mg/L,35.48 mg/L),t=0.48、Z=2.87,P<0.001、=0.001],而临床应答率和生物化学缓解率均高于未补充组[68.3%(28/41)比40.00%(12/30)、43.9%(18/41)比13.33%(4/30)],差异均有统计学意义(χ^(2)=5.64、6.21,P=0.018、0.013)。第24周与第0周比较,补充组血清25(OH)D水平[(24.73±8.34)μg/L]升高,差异有统计学意义(t=-6.83,P<0.001),而未补充组血清25(OH)D水平[(15.59±7.24)μg/L比(15.69±5.48)μg/L]差异无统计学意义(P>0.05)。第24周时,补充组的HBI评分降幅和SES-CD评分降幅均大于未补充组[第24周与第0周差值(-8.96±1.45)分比(-5.33±0.59)、-7.00分(-10.00分,-3.00分)比-2.00分(-2.50分,-1.50分),t=-5.64、Z=-3.27,P<0.001、=0.039];临床缓解率和黏膜愈合率均高于未补充组[65.9%(27/41)比26.7%(8/30)、61.0%(25/41)比30.0%(9/30)],差异均有统计学意义(χ^(2)=10.64、6.66,P=0.001、0.010)。第24周时,在维生素D缺乏组中分析发现,接受补充维生素D治疗的患者临床缓解率和黏膜愈合率均高于未接受补充维生素D治疗的患者[69.0%(20/29)比3/13、58.6%(17/29)比2/13],差异均有统计学意义(χ^(2)=4.43、5.14,P=0.035、0.023)。补充维生素D是UST治疗克罗恩病第8周临床应答率、生物化学缓解率,以及第24周临床缓解率、黏膜愈合率的独立影响因素[OR(95%CI)为5.83(1.15~7.59)、4.91(3.67~6.98)、5.13(2.88~9.44)、7.01(1.16~20.97),P<0.001、<0.001、<0.001、=0.036]。结论补充维生素D可能有助于改善UST治疗克罗恩病患者的临床疗效,尤其对于维生素D缺乏患者。

溃疡性结肠炎细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2B反义RNA 1基因多态性和单倍型分析

目的探讨细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2B反义RNA 1(CDKN2B-AS1)基因多态性及其单倍型与溃疡性结肠炎(UC)发病风险的关系。方法选择2012年1月至2021年1月温州医科大学附属第二医院(育英儿童医院)消化内科确诊的534例UC患者,以及同期性别、年龄相匹配的560名健康对照者。采用基质辅助激光解吸电离-飞行时间质谱技术检测静脉血CDKN2B-AS1(rs1063192、rs10757274、rs10757278、rs1333048、rs2383207)的基因型。采用非条件logistic回归分析UC患者与健康对照者CDKN2B-AS1基因多态性的分布差异,以及对UC临床病理特征的影响。应用Haploview 4.2软件进行连锁不平衡和单倍型分析。采用卡方检验进行统计学比较。结果UC患者rs1063192的变异基因型AG+GG和变异等位基因G的频率均高于健康对照者[32.4%(173/534)比24.8%(139/560)、18.1%(193/1068)比13.7%(153/1120)],差异均有统计学意义[OR=1.45、1.40,95%置信区间(95%CI)1.12~1.89、1.11~1.77,P=0.006、0.004,校正P=0.030、0.020]。UC患者rs10757274的变异等位基因G的频率低于健康对照者[34.7%(371/1068)比39.5%(442/1120)],差异有统计学意义(OR=0.82,95%CI 0.69~0.98,P=0.025),但经Bonferroni法校正后,差异无统计学意义(校正P>0.05)。蒙特利尔分型为广泛结肠炎的患者rs1063192的纯合子变异基因型GG的频率高于直肠炎+左半结肠炎患者[6.6%(14/211)比1.9%(6/323)],差异有统计学意义(OR=3.92,95%CI 1.47~10.42,P=0.006,校正P=0.030)。CDKN2B-AS1基因的rs10757274、rs2383207、rs10757278和rs1333048彼此存在连锁不平衡关系。UC患者单倍型GGGC的频率低于健康对照者[33.3%(355.5/1068)比37.8%(423.4/1120)],而单倍型AGGC的频率高于健康对照者[6.7%(71.7/1068)比3.6%(40.3/1120)],差异均有统计学意义(χ^(2)=4.81、11.16,P=0.028、<0.001)。结论CDKN2B-AS1基因的rs1063192变异可能增加UC发病风险,其纯合子变异基因型GG携带者发生广泛结肠炎的风险可能增高。由rs10757274、rs2383207、rs10757278、rs1333048构成的单倍型中,携带单倍型GGGC可能降低UC发病风险,而携带单倍型AGGC可能增加UC发病风险。rs10757274变异与UC发病风险的相关性仍需扩大样本量进一步验证。