CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的临床研究

2017年7月12日,首个用于复发或难治性儿童/成人急性淋巴细胞白血病的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法CTL-019获美国FDA专家咨询委员会全票通过,标志着CAR-T疗法在血液肿瘤临床试验中取得了巨大的突破。CAR-T疗法在血液肿瘤方面开展了大量临床试验,也积累了很多的临床经验。主要对全球CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的临床试验进行了分析,对治疗过程中出现的细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、出凝血功能异常、B细胞发育不良等不良反应以及应对措施进行了总结,最后对CAR-T细胞治疗的发展趋势进行了探讨。

血液肿瘤CAR-T细胞治疗的现状与挑战

过继性细胞免疫疗法(adoptive cellular immunotherapy,ACI)是药物开发中一种全新模式,目前已具备在肿瘤疾病中带来临床益处的明确证据。其中嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor-modified T cells,CAR-T)疗法利用基因工程技术重编程T细胞,使其具备非主要组织相容性抗原复合物(major histocompability complex,MHC)限制性的靶向结合并杀伤肿瘤细胞的能力,并在急性B淋巴细胞性白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者中展现出显著的缓解率,为难治复发性血液肿瘤疾病提供了治愈希望,因此多项商品化CAR-T产品也获批应用于临床,开拓了肿瘤免疫治疗的新时代。然而,细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)和其他并发症的发生是其应用的安全性挑战,并且部分患者发生CAR-T治疗无效或复发,需要提出优化CAR-T细胞疗法的新策略,在不同水平强化肿瘤清除作用,以确保安全性和有效性。本文对血液肿瘤领域的CAR-T细胞疗法临床研究进展进行综述,并归纳了下一代CAR-T细胞疗法面临的主要挑战,为拓展CAR-T细胞基础研究及临床转化研究方向提供思路。

CAR-T治疗急性髓系白血病的研究进展

联合化疗及造血干细胞移植极大程度提高了急性髓系白血病(AML)患者的生存率,但大部分患者最终会复发。近年来,免疫疗法的出现显著改善了血液系统肿瘤患者的预后,其中嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法在B淋巴细胞白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤的治疗中显示出极大优势,而在AML治疗中的应用仍面临许多挑战。本文就AML CAR-T的在研靶点、临床研究、面临困境及解决措施等方面的研究进展进行综述。

嵌合抗原受体T细胞治疗并发感染的诊疗策略

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法在治疗复发难治性血液恶性肿瘤中取得了显著的临床疗效,但治疗相关毒性仍不可忽视。感染作为CAR-T治疗中一大常见并发症,与治疗安全性密切相关。接受CAR-T细胞治疗的患者常因免疫功能低下和治疗相关毒性而容易并发感染,但在不同时间段、不同个体和群体间都存在感染特征的异质性。此外,细胞因子释放综合征与感染相似的临床表现进一步给感染的诊疗增加了难度。为了解决这一难题,本文总结归纳了CAR-T治疗早期监测和长期随访期间发生感染的类型与特征,并就CAR-T治疗期间感染的诊断防治提出相应策略。

CS1-BCMA双靶CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的研究进展

在难治/复发多发性骨髓瘤(refractory/relapsed multiple myeloma,RRMM)中,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)治疗代表了一项重大的科学进步,对许多患者来说,具有高反应率和长期缓解。尽管如此,肿瘤细胞表面靶抗原下调可导致反应较差和疾病复发。目前获批用于治疗RRMM的CAR-T细胞疗法仅针对B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)。虽然BCMA-CAR-T细胞治疗的反应率高,但其对靶抗原的选择性压力可引起BCMA表达丢失和MM细胞逃逸。双靶CAR-T细胞理论上具有靶向性更广和减轻单靶逃逸的优势。BCMA和CS1在MM细胞上高表达,被认为是MM免疫治疗的理想靶点。文章总结了商品化BCMA-CAR-T细胞治疗RRMM和CS1-CAR-T细胞治疗MM的研究进展,并重点讨论了CS1-BCMA CAR-T细胞治疗的早期试验结果。

细胞治疗临床研究和转化应用的思考

随着医学技术不断革新及快速发展,细胞治疗为某些难治性恶性肿瘤患者带来了新的希望。细胞治疗早期以自体TIL、DC-CIK、NK细胞治疗为主,自2012年起新型细胞治疗产品'CAR-T细胞'治疗逐渐风靡全球,并在美欧日等发达经济体以多种方式开始进入临床应用[1-2],我国台湾省也于5月3日正式批准了首家免疫细胞治疗的临床医院。我国医疗机构虽相继开展了大量细胞治疗的基础与临床研究[3],但在研究成果转化应用以及产业化方面,与其他发达地区相比仍有较大的差距。

血液肿瘤嵌合抗原受体自然杀伤细胞治疗研究进展

近年来,细胞治疗显现出巨大的研究潜力和临床价值。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗在血液肿瘤领域已取得重大进展,CD19 CAR-T治疗B-ALL完全缓解率高达90%[1]。但CAR-T治疗仍面临诸多挑战:①自体T细胞质量不足,异体T细胞引起移植物抗宿主病(GVHD)风险;②制备耗时;③细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等不良反应;④复发;⑤价格高昂。

急性B淋巴细胞白血病CD19 CAR-T细胞治疗后阳性复发的机制和挽救性治疗策略

尽管嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法改变了复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)的治疗格局,仍然有50%患者在治疗后1年内复发,且60%左右为阳性复发。导致CAR-T细胞治疗复发的机制主要与肿瘤异质性、CAR-T细胞自身功能障碍和体内扩增及持续性不佳以及抑制性免疫微环境相关。这篇综述旨在探讨改善CAR-T治疗后复发或进展患者结局的挽救性策略,包括同一靶点二次CAR-T细胞治疗或者更换靶点回输,联合免疫检查点抑制剂,新型靶向药物包括新型单克隆抗体、抗体药物偶联物以及双特异性抗体等应用,使用小分子化合物逆转CAR-T耐药等,阐述了可能的相关机制并列举了相关的临床资料。经过对患者CAR-T治疗失败后的复杂情况探讨,我们认为,这些药物在用于复发时的挽救性治疗、CAR-T治疗后维持治疗或在CAR-T细胞回输前或者回输时联合治疗时,在一定程度上可减少阳性复发或克服耐药,但改善患者的长期生存仍然面临巨大挑战。

血液肿瘤患者回输嵌合抗原受体T细胞后28天内感染病原学和临床特征分析

目的探讨血液肿瘤患者在回输嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)后28 d内感染的发生率、临床和微生物学特征及危险因素。方法回顾性分析2016年1月至2020年12月在华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科成功接受CAR-T细胞输注的170例血液肿瘤患者基线资料以及回输后28 d内发生感染的临床与病原菌特征。使用泊松回归评估基线特征与感染密度的相关性,单因素和多因素Cox比例风险回归模型评估CAR-T细胞回输后感染的高危因素。结果170例患者中急性淋巴细胞白血病(ALL)72例、非霍奇金淋巴瘤(NHL)56例、多发性骨髓瘤(MM)42例,99例患者在28 d内共发生119次感染,累积感染发生率为(58.2±3.8)%;其中细菌感染98次(45.9%),总感染密度为2.01,首次感染发生的中位时间为回输后12(1~18)d。多因素泊松回归显示ALL患者、难治性疾病、既往30 d内感染病史、回输前ANC<0.5×10^(9)/L、前期治疗方案≥4种的患者在28 d内与感染密度有更高的相关性;多因素Cox回归显示≥3级细胞因子释放综合征(CRS)是发生感染的独立危险因素(HR=3.74,95%CI 1.29~5.72,P<0.001)。结论感染是血液病患者CAR-T治疗后常见的并发症之一,不同肿瘤的感染发生率与类型有所差异,但均以细菌感染为主。ALL患者、难治性疾病、既往30天内感染病史、回输前ANC<0.5×10^(9)/L、前期治疗方案≥4种与感染密度相关;3级以上CRS是感染发生的独立危险因素。

嵌合抗原受体T细胞联合治疗策略在淋巴瘤中的研究探索

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)在治疗复发难治性B细胞淋巴瘤患者中具有显著优势,自2017年Yescarta首次获批以来,已有6款可用于B细胞淋巴瘤的CAR-T产品上市。然而,部分患者在接受CAR-T治疗后,仍然出现耐药、复发的情况,其与用于制备的T细胞状态不良、抑制性免疫微环境、输注后炎症反应、患者治疗前存在高肿瘤负荷等导致的CAR-T细胞体内扩增困难和加速耗竭相关。

嵌合抗原受体T细胞治疗安全性研究进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗进展迅速,其安全性问题一直受到广泛关注。第62届美国血液学会年会上针对其主要不良反应的发生机制、预测指标及治疗策略进行了一系列报道,对全面提高CAR-T治疗的安全性具有一定的指导意义。

嵌合抗原受体T细胞治疗相关细胞因子释放综合征的管理

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗作为一种新兴的肿瘤免疫治疗手段，近年来取得了极大的进展，尤其是在复发／难治性恶性B细胞肿瘤的治疗方面具有巨大的潜力。

CAR-T治疗桥接造血干细胞移植治疗原发难治性急性B淋巴细胞白血病

1病例资料1.1既往史患者,男,32岁,2017年1月因不明原因发热就诊于外院,查骨髓细胞学示原始淋巴细胞85%;免疫分型示78%细胞为异常B系幼稚细胞,免疫表型为CD19,HLA-DR,CD10,CD13,CD22,CD34,CD123,部分表达CD20;BCR/ABL1（p190）融合基因阳性;染色体正常;血常规示WBC 18×10~9/L,Hb 83g/L,PLT 60×10~9/L,故确诊为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）（BCR／ABL阳性，高危组）。

嵌合抗原受体T细胞疗法在难治/复发多发性骨髓瘤中的研究进展

多发性骨髓瘤是最常见的血液恶性肿瘤之一,每年可导致全球约10万患者死亡[1]。近20年来,随着新药的研发和应用,骨髓瘤患者生存明显改善,5年生存率从30%提高到60%[2-4]。尽管如此,骨髓瘤仍然是不可治愈的疾病,患者表现为持续抵抗或最终复发,仍然需要新的治疗策略来改善其预后。

人源化与鼠源CD19 CAR-T细胞疗法治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的长期随访

目的探索人源化和鼠源CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)安全性、短期及长期随访的疗效差异。方法分析2016年5月至2023年3月于华中科技大学同济医学院附属协和医院接受CD19 CAR-T细胞治疗的80例R/R B-ALL患者的有效性和安全性,其中接受鼠源CAR-T治疗31例,人源化CAR-T治疗49例。结果鼠源和人源化组患者发生细胞因子释放综合征(CRS)的比例分别为61.3%和65.3%,其中接受鼠源CAR-T的患者发生重症CRS的比例高于人源化CAR-T(19.4%对8.2%,P=0.174),两组中分别有1例患者死于严重CRS。1~2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率为12.9%和6.1%,无患者发生高级别ICANS。鼠源组和人源化组中白血病患者的总体反应率分别为74.2%和87.8%。在中位时间为10.5个月的随访期中,两组患者中位无复发生存(RFS)期均为12个月,中位总生存(OS)期均未达到。在45例基线骨髓白血病细胞负荷>20%的患者中,接受人源化CAR-T治疗的患者1年PFS率显著高于鼠源组(43.25%对33.33%,P=0.027)。桥接移植是改善B-ALL患者OS(χ^(2)=8.017,P=0.005)及RFS(χ^(2)=6.584,P=0.010)的独立影响因素。常见高危因素(年龄、骨髓高肿瘤负荷、BCR-ABL融合基因)对长期随访结果无显著影响。3例人源化组患者多次回输后仍达完全缓解,1例鼠源组患者复发后二次回输鼠源CAR-T细胞RFS期仅1个月。结论与接受鼠源CAR-T疗法治疗的患者相比,人源化CAR-T在不影响安全性的前提下,在高肿瘤负荷患者中显示出更持久的疗效,并有效克服免疫原性导致的CAR-T耐药,为多次复发患者提供治疗选择。

嵌合抗原受体T细胞在体监测与追踪研究进展

作为一种新兴的免疫治疗方式,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T)疗法具有靶向性强和非MHC限制性的优势,该疗法是通过基因工程技术使T细胞表达靶向特异性肿瘤抗原的嵌合受体,从而杀伤特定肿瘤细胞^([1])。CAR-T作为一种“活药”,其吸收、分布、代谢、排泄不符合传统药物的药代动力学。为进一步提高其疗效,需对CAR-T细胞的体内迁移、存活情况、生物分布、是否在靶及其数量.

CAR-T细胞免疫疗法在造血干细胞移植中的应用

自上世纪80年代以来,造血干细胞移植技术得到了飞速发展,在恶性血液病的治疗中取得了显著疗效,但供者选择、预处理强度、移植相关并发症如移植物抗宿主病（GVHD）及复发等问题仍然是当前面临的挑战。近年来蓬勃发展的单倍体移植及微移植技术在一定程度上克服了供者来源问题。