贝叶斯网络在中医药理论研究的现状及与超分子化学联合应用前景

由超分子化学重构的中医药基本理论可通过一系列方法和手段进行研究,但需借助优质的数学方法与技术从大量研究数据中挖掘其潜在的关联性、规律性等信息,进一步直观、清晰地阐明中医药超分子化学理论。诸多数据挖掘技术中,贝叶斯网络最为符合推理过程,是当前在不确定知识表达和推理领域中最有效的理论模型之一,尤其适合于中医药超分子复杂体系的研究。本文阐述了贝叶斯网络的发展历程及基本理论,对其在中医药研究中的现状作综述,探讨贝叶斯网络与中医药超分子化学相辅相成的关系,二者有机结合、联合应用可为中医药理论体系研究提供定性、定量的表征方法和手段,为中医药现代化提供强大臂助。

中药多成分控缓释制剂研究方向探索

通过对中药复方多成分控缓释制剂研究进行总结,分析困扰中药多成分控缓释制剂研究的问题与困难,提出"整体受控、同步溶蚀"应为制备中药多成分控缓释制剂的指导原则,得出对中药多成分控缓释制剂制备需结合多种制备技术,使之互取其长、互补其短的结论。

中药注射剂(类)致敏成分检测技术进展

中药注射剂易引起过敏反应,这是中药安全性评价研究的热点,也是亟待解决的难点之一。本文介绍了中药注射剂的不良反应概况,中药注射剂引起过敏反应的原因、类型;归纳了中药注射剂中的(类)致敏成分的主要检测技术,包括体外肥大细胞脱颗粒检测、细胞膜色谱技术、酶联免疫吸附实验、表面等离体子共振技术等,并分别介绍其原理、实验方法,局限不足处,并对比其适用范围及其在(类)致敏成分检测中的应用,以期为开展相关研究提供思路及参考。

中药分子印迹技术对中医药理论的特殊影响

目的:根据分子印迹技术与实验研究现状探讨中药分子印迹现象对中医药基础理论的影响。方法:结合分子印迹理论基本原理,分析中药分子产生印迹现象的物质基础,结合中医药学科基础理论与中药现代化的要求,寻找更直接的中药作用物质基础。结果:与单成分结构相比,中药及复方成分可以相互络合、复合、螯合、包合、中和、自组装、化学反应形成超分子化合物,中药的物质基础是包括了单成分群在内的超分子体的混合物,超分子与分子之间存在印迹现象,因此在进行中药药性、质量控制、炮制、药物制剂制备、药理学研究时,应特别重视中药超分子之间的印迹作用,中药复方配伍能显著性地改变这一作用形式。结论:中药的物质基础是基于单分子群的超分子混合物,超分子与分子群之间按印迹规律形成作用,这是中药复方区别于单分子药物又一显著的地方。

中药注射剂(类)致敏反应的超分子作用分析与研究方法探讨

目的分析中药注射剂研究的现状,探讨超分子结构形式对免疫毒性作用及研究方法。方法总结中药注射研究,特别是安全性研究现状,分析中药注射剂可能存在的超分子形式,阐述中药注射剂免疫毒性研究中的超分子结构作用及研究方法。结果中药注射剂的不良反应以致敏与类致敏反应为主,致敏原可能为注射剂中单分子成分及其代谢产物,更可能是由单分子成分组合而成的超分子形式。中药注射剂中的单分子成分可以自身或相互络合、复合、螯合、包合、中和、自组装及化学反应形成超分子物质,其表观分子量、免疫原性会显者性地增加。中药注射给药时这种形式得以最大保留,而在口服给药时,因肠胃道的吸收作用而拆散了这种形式,因此中药给药注射易而口服难产生免疫毒性。结论中药的物质基础是基于包括单分子在内的超分子群混合物,中药注射给药能最大保留这种形式,而口服给药能显著性地改变这一形式。在进行中药注射剂安全性研究时,应特别重视超分子的作用规律与研究方法,这是中药注射剂区别于单分子注射剂所产生免疫毒性最为本质的地方。

超分子化学对中医药理论的特殊影响

该文归纳总结超分子化学研究的现状,分析中医药可能的超分子形式,结合中医药现代化所存在问题,旨在阐述超分子化学对诠释中医药基础理论的特殊作用。与传统的由原子间化学键构成化学相比,超分子化学是以多种弱分子间相互作用的非共价键化学,体现出分子间宏观作用的表观化学属性,可诠释中医药理论的微观物质基础。人体及中药成分可以自身或相互络合、复合、螯合、包合、中和,以自组装、自组织、自识别及自复制的形式形成超分子物质;中医的经络脏腑结构可能是基于细胞内外的超分子"印迹模板"特有分子空间的孔穴通道结构;机体内及中药成分与中医经络脏腑是通过超分子孔穴通道的"印迹模板"而产生相互作用。当小分子与经络脏腑产生印迹作用时,相当于人体在心脏搏血推动下,客体小分子物质在经络脏腑主体大分子的印迹模板通道按"气析"进行迁移,宏观表现出中医所述经络脏腑对小分子作用的各向异性,亦脏象;当中药成分与经络脏腑"印迹模板"通道产生作用时,宏观上表现出中药药性与药效规律。因此,中医药基础理论特殊的表达形式正是基于机体内各种分子群与经络脏腑孔穴的"印迹模板"能否匹配性地产生"气析"作用的规律宏观表达,宜用超分子化学进行诠释。中药作用的物质基础是基于包括单分子在内的超分子群混合物;中药复方配伍能显著性地改变这一"印迹模板"作用规律。在进行中医药基础理论研究时,应特别重视超分子的作用规律,这是中医药理论区别于基于单分子特征作用规律所建立的现代医学最为本质的地方。

中药复方网络药理学及其动力学关键技术问题的探讨

目的:从多成分网络药理学及动力学研究现状探讨中药复方网络药理学及其动力学关键技术问题的研究方法。方法:分析中医药学科与网络药理学科研究的特点,根据中药复方药效物质作用的本源,结合中药现代化的要求,提出中药复方网络药理学研究的总体思路与方法。结果:与单成分有效性研究相比,中药复方的网络药理学问题分静态与动态两种形式,静态是指中药复方入口前的原成分群与某一时间点固定的网络关系,如中药复方采用指纹图谱表达,亦为网络谱效学问题;动态的网络药理学问题是指入口后中药动态代谢后血样中成分群与各时间点的网络药效动力学问题,与指纹图谱结合后者为网络谱效动力学,后者包括前者,因此中药复方网络谱效动力学问题是量-比、量-时、量-效三者的有机统一整体;结论:中药复方的网络药理学的关键而又基础的科学问题是基于网络平衡常数表征的网络谱效动力学参数测算问题。

金银花与山银花绿原酸提取动力学比较研究

目的利用已建立的中药材成分封闭体系提取动力学模型,探讨金银花与山银花绿原酸的提取动力学差异。方法采用HPLC测定金银花与山银花绿原酸有效含量W0及分配系数ρ2,采用吸水法测定工艺参数V1、V2再计算V0,利用SPSS19.0软件非线性拟合得到参数M、N、L、α、β、π,用Excel2016按公式计算k、k1′、k2′、ρ1、t_(max)、c_(max)、AUC、P%、D%。运用总量统计矩相似度法计算两者的相似度。结果金银花的V0、V1、V2分别为18.69、9.50、30.20 m L,金银花绿原酸W0为3.75%、ρ2为0.884;山银花的V0、V1、V2分别为12.79、7.80、37.00 m L,山银花绿原酸W0为5.67%、ρ2为1.020。金银花与山银花绿原酸药时曲线呈三室模型,其主要提取动力学参数k分别为0.110 1、0.3755 h-1,k1′分别为3.632、3.288 h-1,k2′分别为53.12、55.28 h-1,ρ1分别为2.731、2.751,tmax分别为0.299 5、0.216 3 h,cmax分别为0.134 0、0.252 7 mg/m L,AUC分别为3.405、1.560 h,P%分别为35.73%、44.57%,D%分别为0.916 2%、2.680 7%。总量统计矩相似度为0.963 8,表明金银花与山银花绿原酸提取动力学行为基本相似。结论金银花与山银花绿原酸的溶出行为及其差异可以用中药提取动力学数学模型客观且有效地表达,本研究可以为进一步开展金银花与山银花提取工艺的优化及其制剂研究提供一定参考。

从补阳还五缓释片体外释放特征窥中药制剂超分子印迹模板

该研究考察了自制补阳还五单室渗透泵缓释片的体外释放情况,采用总量统计矩原理对其段带相似度进行计算,并对其体外释放特征进行分析以探讨中药制剂超分子印迹模板的存在。结果表明,中药中不同结构的多成分可能存在共同的印迹模板,渗透泵原理制备的补阳还五缓释片中多数成分能够达到"整体受控、同步释放"的目的,但应进一步探讨中药复方中的超分子印迹模板,尝试通过印迹模板控制不同成分的整体同步释放,寻求更适合于中药多成分的控缓释制剂制备技术,使之符合中药用药特点。

超分子“印迹模板”(药素)特征的中药药理学研究方法探索

该文在前文超分子化学对中医药理论特殊影响的基础上,进一步分析中药成分的自然本源,阐述中药与人体经络脏腑超分子"印迹模板"通道结构(证素)的"气析"作用,从自然界超分子"印迹模板"自主作用的普遍规律层面揭示中药"药素"属性,揭示别于西药药理学的中药药理学研究应遵循的方法。中药药理学研究受中医药基础理论指导,是由经络脏腑与中药成分群的超分子主客体"气析"作用关系决定的,在这种基于"分子社会"与经络脏腑通道的"印迹模板"能否匹配性地产生"气析"作用的宏观规律特殊表达过程中,超分子化学自主作用贯穿始终。中药药理学受中医药理论指导,是基于中医药理论,能用超分子化学诠释。基于经典的原子间的化学键形成的单分子化学结构构效关系奠定西药药理学,基于"分子社会"弱键的超分子"印迹模板"(药素)则构筑中药药理学大厦。中药药理学是在西药药理学基础上发展的针对"分子社会"间的超分子药理学,宜采用宏观数理定量表征和微观定性分析双重研究方法。

基于超分子化学的中药药性理论研究方法探讨(1)中药归经

在超分子化学对中医药基本理论特殊影响研究的基础上,进一步分析中药归经的历史沿革、中药生物体的自然本源,阐述中药成分群与人体经络脏腑的超分子"印迹模板"空穴通道结构自主作用的普遍规律:作为天然超分子"印迹模板"聚集体的中药,进入人体后,必然寻找到与自身"印迹模板"相吻合的人体经络脏腑的超分子主体发生自识别、自组织、自组装与自复制作用,从而产生针对经络脏腑的特异性药效,宏观上表现出中药归经现象。这种作用规律可采用体外、体内实验方法进行研究,体外方法主要采用超分子化学结构分析、动力学与热力学参数测算方法;体内研究方法主要采用客体成分分布、谱效动力学参数、网络谱效动力学参数分析方法,其中穴药法能化简超分子主客体关系的研究。因此,中药归经是揭示自然界生物体主客体大小分子按"印迹模板"相互交流的普遍规律,是阐明中医药理论物质基础的第一道屏障,是实现中医药基础理论现代化的突破口,在中医药基础理论研究中占有非常重要地位。

中药复方对人体作用本质:“网通虹势”的多重遗传谱效动力学

目的:从学科的属性与特点探讨中药复方对人体作用本质:"网通虹势"多重遗传谱效动力学。分析中药学科与遗传药理学科研究的特点,根据中药复方药效物质作用的本源,结合中药现代化的要求,提出中药现代化的思路与方法。结果:与西药相比,中药复方为具有自然界原生物体遗传信息的多成分有机整体,在以初生、次生代谢酶系,特别是细胞色素P-450(CYP450)家族酶的作用下合成,进入人体内能被人体以CYP450家族酶为主的酶系按"网通虹势"规律代谢,并与人体内的初生代谢酶系(受体)按质量作用定律产生"反治互补"的药理效应,体现多重遗传谱效动力学特点。结论:中药复方与人体的药效本质是生物体间多重遗传药理学作用,体现"网通虹势"谱效动力学特征,是自然界生物体之间普遍遵循的作用规律,可用遗传多态性的规律来进行研究。

中药复方多成分体系群体药物动力学:总量统计矩数学模型及参数计算研究

目的:分析单成分群体药物动力学参数的计算方法,建立中药复方多成分体系的群体药物动力学:总量统计矩数参数测算方法。方法:针对单成分群体药物动力学分析原理,运用统计矩原理阐明并建立中药复方多成分体系药动学总量统计矩参数群体模型及参数计算方法。结果:建立了包括总量零阶矩(AUCT),一阶矩(MRTT),二阶矩(VCRT),总清除率(CLT),总表观体积(VT),总95%成分代谢时间区间,总95%成分累积代谢时间区间等中药复方群体药动学参数数学模型,并关联了单个成分群体药物动力学参数。结论:中药复方多成分体系的群体药物动力学数学模型及参数体系可在单成分群体药物动力学数学模型及参数体系基础上按总量统计矩原理建立;在群体典型值处依泰勒展开可获得总量统计矩参数群体典型、固定效应、生物间变异及实验误差。

从茜草素的超分子印迹作用探讨中药归经体外研究方法

目的基于超分子印迹模板自主识别理论,以茜草素为印迹模板功能单体进行猪不同组织的体外亲和色谱实验,验证茜草素归肝经机制,为创立中药归经体外研究方法奠定基础。方法将猪的肝、肺、舌、腹部肌肉、腿部肌肉等组织作固定相制成色谱柱,以PBS为流动相,进行归肝经的茜草素与归脾经的白砂糖（阴性对照）体外亲和色谱实验,采用HPLC测定各洗脱液中茜草素的量,UV法测定阴性对照组各洗脱液中葡萄糖的量,采用总量统计矩分析法获得各亲和色谱参数,获得色谱方程。结果茜草素在肝、肺、舌、腹部肌肉、腿部肌肉的色谱参数为C0：0.250 9～4.813 mg/m L;AUC：2.509～48.13 mg;VR：20.42～30.77 m L;σ2：282.6～532.7 m L2;H：14.13～26.63 m L;n：1.212～1.777;S：0.759 0～1.000。肝脏对茜草素的吸附性最强,腹部肌肉、腿部肌肉、肺、舌对茜草素的吸附作用依次减弱。阴性对照组中,肝脏对葡萄糖的吸附性并非最强。结论猪的肝器官对茜草素的吸附最大,两者存在超分子印迹模板亲合作用,这与茜草归肝经理论相吻合,由此可建立中药归经的体外初步研究方法。

中药谱效学溶度参数制样法考察

目的:研究不同溶度参数的溶剂对中药复方成分溶出规律,为谱效学制样提供新思路及理论依据。方法:用不同溶度参数溶媒溶解补阳还五汤浸膏,所得溶解物通过HPLC获得其成分的指纹图谱,结合总量统计矩原理,采用总量统计矩相似度法评价不同溶解度参数的溶剂对总方成分溶出液指纹图谱的差异性。结果:样品的零阶矩AUCT、一阶矩λT、二阶矩珚σ2T的RSD分别为58.2%,12.8%,24.8%,说明不同溶度参数溶媒溶解所得的化学成分及总量存在明显差异,其总量统计矩标准相似度介于0.370～0.998。S4,S5,S6(溶度参数18.33～20.60 J1/2.cm-3/2)与其他样品的相似度,以及S7,S8(溶度参数21.73～22.87 J1/2.cm-3/2)与除了相邻样品之外的样品相似度均<0.9,说明其溶媒对总方溶出成分构成比不同。结论:溶度参数制样法能得到具有显著差异性的中药复方成分组成比,不同溶度参数的溶剂对总方的溶出具有明显规律,可为谱效学体外制样提供一种全新的、可借鉴的思路,为谱效学制样建立完整的理论指导提供参考。

总量统计矩标准相似度数学模型的建立及应用研究

在原总量统计矩分析法的基础上阐明并建立总量统计矩标准相似度法,阐明在医药基础理论研究中的应用。运用统计矩原理与正态分布概率密度函数性质建立数学模型,并以补阳还五汤三成分三方法的药物动力学、不同溶度参数溶剂获取补阳还五汤水煎样品液的指纹图谱为例验证所创的数学模型。建立了总量统计矩标准相似度数学模型,包括4个参数①总量统计矩标准相似度,即两标准正态概率分布曲线下重叠的面积;②总差异DT,即与两标准正态曲线交点的累积分布概率之差的绝对值相等的标准正态分布曲线累积概率的对称可信限;③总差异度1-Ss,即总差异可信限对应的正态累积概率;④总差异把握度(1-β)α与⑤总肯定把握度β(1-α),即是在检测水准α作出否定与肯定正确的概率。以此法分析补阳还五汤三成分三方法的药物动力学的标准相似度介于0.385 2～0.987 5,其药物动力学行为各异;不同溶度参数溶剂获取补阳还五汤水煎样品液的指纹图谱的相似度介于0.684 2～0.999 2,不同溶剂提取成分的构成比不同。统计矩相似度可用来刻画样本的相似特征,对任一总量统计矩标准相似度作出肯定或否定不源于同一整体结论时可用把握度来定量衡量结论正确的概率;该法能实现宏观与微观相结合分析,是重要的基础医药理论多因素相似性方法。

补阳还五汤指纹图谱总量统计矩加合性的研究

目的:采用总量统计矩法分析不同溶剂处理所获得的补阳还五汤HPLC指纹图谱,验证总量统计矩法的加合性。方法:采用水提醇沉法获取补阳还五汤总浸出物,依次用溶度参数11.4～23.40 Cal1/2.cm-3/2的5种溶剂溶解制样;测定各溶剂浸出物的HPLC指纹图谱,计算并分析其总量统计矩参数的叠加规律。结果:以补阳还五汤总方液指纹图谱为参照峰,用正丁醇(11.4 Cal1/2.cm-3/2)、甲醇(13.5 Cal1/2.cm-3/2)、68%甲醇(16.67 Cal1/2.cm-3/2)、34%甲醇(20.03 Cal1/2.cm-3/2)、水(23.40 Cal1/2.cm-3/2)依次溶解所获得的浸出物指纹图谱的相似度分别为0.074,0.973,0.934,0.991,0.993,其总量零阶矩、一阶矩、二阶矩的RSD为63.04%,16.22%,69.38%,表明各指纹图谱差异性较大;按指纹图谱加合性公式计算的总量零阶矩、一阶矩、二阶矩分别为3.203×105 mAu.s,29.85 min,389.97 min2,而实际测得的总方浸出物指纹图谱的总量零阶矩、一阶矩、二阶矩分别为6.548×104 mAu.s,29.44 min,389.00 min2;两者极差绝对值百分率分别为2.209%,1.389%,0.248 4%。结论:中药指纹图谱总量统计矩法具有加合性,可用于中药多成分体系静态与动态的质量监控分析。

借超分子“印迹模板”的自主作用解开金(山)银花纷争

自2005年版《中国药典》将金(山)银花分列后,纷争便不断上演,且愈演愈烈。尽管《中国药典》将"双花"分列,却没有给出两者在中药药性、功效主治、用法用量的差异以及具体解决办法,难以使中药行业人员信服。众所周知,在漫长的中药入药史上,一药多种,一种多药的现象俯首可拾;到底能合能分应该由临床等效情况确定。透过2015年版《中国药典》,仍可看出金(山)银花之纷争仍未找到科学的解决办法,这可能欠缺对中医临床治病的"异病同治"、"同病异治"与"同证多方"、"一方多证"的用药规律全面分析;更没有深邃分析中药多成分与经络脏腑作用超分子"印迹模板"自主作用规律;也没有关注中药复方多成分的有效性与安全性评价技术的进步;仍然受到了"一药一构一效"唯成分论用药模式影响;再加上中药临床前与临床中的生物等效性研究方法贫匮,终使问题得不到解决。金(山)银花分合列之争表象是地域经济、药物有效性与安全性的生物等效性之争,实际上却是中医药学科临床辨证施治治病的原理之争;更确切地说是中西医治病用药的药物观念之争。该文将梳理金(山)银花研究现状,结合中医临床治病的整体辨证施治与遣药组方治病的"异病同治"、"同病异治"与"同证多方"、"一方多证"的规律;运用超分子"印迹模板"自主作用规律阐明金(山)银花的"异质等效"的中药药理特有规律;并提出金(山)银花生物等效性的研究方法,为解决金(山)花的分合问题,促进中药材产业的发展奠定基础。

指纹图谱段带总量统计矩法对黄连解毒汤提取过程中成分变化的研究

目的建立中药复方提取过程中成分变化信息分析方法——指纹图谱段带总量统计矩法。方法运用指纹图谱段带统计矩法分析黄连解毒汤指纹图谱信息,阐述中药复方提取过程中成分变化情况。结果黄连解毒汤煎煮160 min后成分基本趋于稳定。黄连解毒汤合煎与单味药提取过程相比,某些成分被抑制,某些成分被促进,亦可能有新成分的出现。结论指纹图谱段带统计矩法可用于中药复方提取过程中成分变化信息及中药复方提取时间的研究。

基于数据挖掘和整合药理学的人参用药规律分析及治疗冠心病的分子机制探讨

古有《神农本草经》《本草纲目》等著作记载,人参作为上品药物,以大补元气之功效应用临床。现有文献报道,人参主要的活性成分为人参皂苷,现代研究发现人参单体皂苷对心血管相关疾病有疗效。该文拟通过中医传承辅助平台及整合药理学平台,初步阐明人参传统功效——大补元气与心血管疾病的关联性。借助中医传承辅助平台——中药成方数据库,获知人参中成药制剂治疗现代疾病的规律,从而将传统功效与现代医学相关联;并运用整合药理学平台对其药物靶标及基因功能、代谢通路富集进行分析,进一步探讨人参治疗冠心病的分子机制,旨在挖掘人参治疗冠心病的分子机制。《中药成方制剂》含人参方剂307首,主治疾病87种,人参中成药制剂主要治疗的西医疾病为冠心病;整合药理学平台分析人参治疗冠心病的分子机制发现,人参药物靶标有1 556个,其主要与线粒体呼吸过程相关。人参皂苷类化学成分Ra1,Ra2,Rb1,Rb2,Rg1,Ro等通过作用PRKAA1,PRKAA2,NDUFA4,COX5B,UQCRC1等靶标,影响趋化因子、非酒精性脂肪肝、促性腺激素、碳素代谢、糖代谢等通路间接治疗冠心病。该文初步阐明了人参多成分、多靶点、协同作用的分子机制。