血清白细胞介素34与肝癌肝移植临床预后的关系及其作用机制

背景和目的:肝移植在肝癌的治疗中发挥了越来越重要的作用。目前移植术后肿瘤复发与转移的临床问题尚未解决。本研究旨在分析白细胞介素34(IL-34)表达与肝癌肝移植受者预后、肿瘤复发与转移的关系,并探讨其在肝癌生长和转移中的作用机制。方法:采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测93例肝癌肝移植受者术前血清中IL-34表达情况,用统计学方法分析IL-34表达与临床病理特征和预后的关系;用受试者工作特征(ROC)曲线分析IL-34检测肿瘤复发和转移的诊断价值。取雄性5~6周龄NOD/SCID小鼠建立人源性肝癌原位移植瘤模型,并随机分为4组,分别腹腔注射不同浓度的IL-34(5、10、35μg/kg)(干预组)及等量生理盐水(对照组),1次/d,共2周。比较10周后各组小鼠总体生存率、移植瘤体积与质量、肺组织转移情况;用Western blot检测各组移植瘤中细胞增殖相关蛋白(Ki-67与PCNA)、肿瘤转移相关蛋白(MMP-2与MMP-9)、上皮-间充质转化(EMT)相关蛋白(E-cadherin、vimentin和snail)的表达。结果:经5年随访,93例肝癌肝移植受者中肿瘤复发27例、转移9例、死亡45例。肿瘤复发和转移患者中IL-34表达水平明显低于肿瘤未复发和未转移患者(均P<0.05);IL-34低表达与肿瘤复发、转移、血管侵犯呈负相关(均P<0.05);IL-34低表达患者5年总体生存率和无瘤生存率明显低于IL-34高表达患者(均P<0.05)。IL-34低表达、肿瘤复发与转移是影响总体生存率的独立危险因素(均P<0.05)。血清IL-34检测肿瘤复发与转移曲线下面积(AUC)分别为0.93与0.79,优于甲胎蛋白(AFP)。与对照组比较,3个IL-34干预组小鼠总体生存率增加,移植瘤体积与重量减少,肺组织转移率和转移灶数量降低,移植瘤中Ki-67、PCNA、MMP-2、MMP-9、vimentin、snail蛋白表达水平降低而E-cadherin表达水平增加,且均呈浓度依赖性(均P<0.05)。结论:血清IL-34低表达与肝癌肝移植受者不良预后、肿瘤复发与转移密切相关。IL-34具有对抗肝癌生长与转移的作用,机制可能与抑制细胞增殖和EMT有关。