肌萎缩侧索硬化症中神经炎症与小胶质细胞活化的研究进展

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种以脑、脊髓运动神经元(MNs)进行性退变为特征的、致死性神经退行性疾病。神经炎症是ALS进程中的重要影响因素,其特征包括炎症因子异常升高,神经胶质细胞持续增生、活化、功能动态改变,以及外周免疫细胞浸润。目前神经炎症在ALS发生发展过程中的作用正被逐步揭示,本文就ALS病程中神经炎症、小胶质细胞极化与MNs退变的关系进行综述,为ALS临床诊断、靶向治疗提供新思路。

NLRP3炎症小体在肌萎缩侧索硬化症中的作用

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种以运动神经元变性为特征的神经退行性疾病。其具体发病机制迄今尚未完全阐明,研究发现持续过度的炎症反应在ALS的发病机制中发挥重要作用。而作为中枢神经系统中最具特征的炎症小体,NLRP3炎性小体的激活是ALS发病的关键因素之一。因此,靶向NLRP3炎症小体可能为ALS的治疗开辟新的途径。

铁转运相关蛋白在肌萎缩性侧索硬化症转基因鼠脊髓中的表达变化

目的探讨肌萎缩性侧索硬化症(ALS)转基因鼠脊髓内铁转运相关蛋白表达变化与铁稳态失衡的关联。方法选取h SOD1G93A转基因鼠(ALS鼠)和同窝野生型鼠(WT鼠),分别于生后70、95和122 d分离脊髓,每时间点每组各9只实验动物。Western blotting检测脊髓组织内铁转运蛋白二价金属转运蛋白-1(DMT1)、铁转运蛋白-1(FPN1)及调节蛋白铁调节蛋白-1(IRP1)的表达;免疫荧光双重标记检测脊髓腰段前角内细胞共定位情况。结果Western blotting显示,与WT鼠比较,各时间点ALS鼠脊髓内DMT1表达均显著降低(P<0.05,P<0.01);70 d FPN1表达升高(P<0.05),95 d和122 d表达下降(P<0.01);95 d、122 d IRP1表达降低(P<0.01)。免疫荧光双重标记显示,在70 d WT鼠和ALS鼠腰段脊髓中DMT1主要与β-微管蛋白Ⅲ(β-tubulinⅢ)共表达。与WT组相比,95 d ALS鼠脊髓腰段前角神经元内DMT1免疫反应强,而FPN1荧光强度减弱。随疾病进展,DMT1、FPN1与反应性胶质细胞共定位表达增多。IRP1随疾病进展表达强度降低。结论随ALS病程进展,发病早期神经元铁转入增加,转出减少,反应性神经胶质细胞铁转运活性增强,参与局部铁稳态失衡及脊髓前角运动神经元进行性丢失。IRP1表达降低,部分参与局部铁代谢调节。

肌萎缩侧索硬化症病程中骨骼肌内铁沉积及其调节

目的研究肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)小鼠模型骨骼肌中铁沉积及相关转运蛋白的表达变化,探讨铁调节蛋白1(IRP1)的可能调节作用。方法选取携带人源SOD1G93A突变基因小鼠(ALS鼠)和同窝野生型小鼠(WT鼠)为动物模型,分别收集发病前期(70d)、发病早期(95d)、发病期(108d)、发病后期(122d)模型鼠腓肠肌,以普鲁士蓝染色法检测骨骼肌内铁沉积;Western blot技术检测铁转入蛋白二价金属离子转运蛋白1(DMT1)、铁转出蛋白ferropotin1(FPN1)和IRP1的表达变化。结果在ALS鼠发病期及发病后期腓肠肌内检测到铁沉积。与同窝WT小鼠相比,随病程进展ALS鼠腓肠肌中DMT1表达增高;FPN1水平除70d有增高趋势外,其他时间点ALS组均较WT组呈现降低趋势,但差异无统计学意义。IRP1在70d和95d表达显著降低,随病程进展较WT组呈现上升趋势。结论ALS病程中腓肠肌内铁转运调节失衡可导致腓肠肌内铁沉积。IRP1部分参与铁转运蛋白的表达调节。