Beagle犬药物诱导急性肾损伤模型的研究

目的建立顺铂诱导的Beagle犬急性肾损伤模型,为开展肾毒性生物标志物研究奠定基础。方法通过对Beagle犬单次静脉注射3、4和5 mg/kg顺铂,探讨采用顺铂建立急性肾小管损伤模型的给药方案。密切观察动物给药后临床症状,测定不同时间点的传统血清及尿液新型肾损伤生物标志物的动态变化,在试验结束时解剖动物并进行肾脏组织病理学检查。结果Beagle犬单次静脉注射3 mg/kg顺铂后,临床症状轻微,随后恢复正常。组织病理分析结果显示该动物肾脏发生了损伤病变,包括轻度肾小管变性、坏死或再生;而动物在接受4 mg/kg和5 mg/kg顺铂给药后,动物临床症状严重,并发生濒死和死亡,肾脏也出现了中度肾小管变性、坏死或再生,以及轻度的间质、炎性细胞浸润和肾小管蛋白管型。血清和尿液生物标志物检测结果显示3 mg/kg顺铂给药剂量,动物体内尿素氮和肌酐仅轻微升高,而尿液中丛生蛋白、白蛋白、骨桥蛋白和单核细胞趋化蛋白-1浓度在给药后明显升高,且持续增长。结论Beagle犬单次静脉注射3 mg/kg顺铂可成功构建轻度损伤的急性肾小管损伤模型,为后续在非啮齿类动物中发现早期、灵敏、特异的药物临床前肾毒性生物标志物研究奠定了基础。

尿液NGAL作为药物诱导急性肾毒性生物标志物的研究进展

寻找能早期、灵敏、特异地诊断肾毒性的新型生物标志物已成为目前药物临床前研究的热点。大量研究发现尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)对肾损伤的诊断效能优于传统生物标志物血清肌酐和尿素氮。2018年尿液NGAL获得了美国食品药品监督管理局的批准,可用于I期临床试验中药物对肾小管损伤作用的监测,但其在临床前试验中的应用和推广仍有待进一步研究。就NGAL特性、作为药物诱导急性肾损伤生物标志物研究进展及其应用面临的挑战进行综述,以期为NGAL在我国新药研发中对急性肾毒性评价的应用奠定基础。