中国药典和欧洲药典盐酸万古霉素有关物质检测方法的比较研究

目的比较并讨论《中国药典》和《欧洲药典》中盐酸万古霉素有关物质的检测方法,为完善盐酸万古霉素及注射用盐酸万古霉素有关物质的检测方法提供科学依据。方法采用《中国药典》2020年版(ChP2020)和《欧洲药典》10.0版(EP10.0)有关物质方法,分别对系统适用性试验、空白辅料干扰试验、强制降解试验和样品进行有关物质检测,对色谱行为、已知杂质、有关物质测定结果和杂质控制策略等进行比较。结果两种药典方法中色谱条件、系统适应用性要求和杂质控制策略存在较大差异。EP方法对特定杂质的分离效能优于ChP,且样品中检测出的杂质数量大于或等于ChP,但两种药典方法检测得到的总杂质含量结果无明显差异。结论建议测定盐酸万古霉素及注射用盐酸万古霉素有关物质时推广使用EP10.0中的有关物质检测方法。

注射用美罗培南有关物质HPLC方法优化

目的改善注射用美罗培南有关物质的高效液相色谱法分离度及峰型问题。方法色谱柱Waters XBridge C_(8)(4.6 mm×250 mm,5μm),以0.1%三乙胺溶液[量取三乙胺1.0 ml,加水900 ml,用磷酸溶液(1→10)调节pH为5.0,加水稀释至1000 ml]-乙腈(94.5∶5.5)为流动相,流速1.5 ml/min,波长:220 nm。结果在优化后的色谱条件下,主成分与各已知杂质分离度良好,美罗培南开环物及二聚体峰型有所改善。结论本法简便、准确、可靠,专属性强,可用于注射用美罗培南的有关物质测定。

二维超高效液相色谱-Qtof质谱联用技术在国产与原研注射用盐酸万古霉素杂质对比中的应用

目的建立二维超高效液相色谱-Qtof质谱联用研究注射用盐酸万古霉素杂质谱的方法,对比仿制制剂与参比制剂杂质谱一致性。方法通过二维液相色谱在线脱盐技术,在不改变一维液相色谱条件的基础上,将目标化合物通过阀切换转换至二维液相色谱柱,在二维液相流动相的带动下进质谱,进行结构鉴定。一维色谱柱为ACQUITY UPLC CSHTM C_(18)(150 mm×2.1 mm,1.7μm),流动相A为乙腈-甲醇-溶液A(3∶4∶93,V/V/V),流动相B为乙腈-甲醇-溶液A(10∶40∶50,V/V/V),溶液A为称取7.0 g Tris至约950 ml水中,经20%乙酸溶液(V/V)调节pH至约8.22,用水定容至1000 ml制得,检测波长为280 nm;二维液相色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C_(18)(50 mm×2.1 mm,1.7μm),流动相A为0.1%甲酸水溶液,流动相B为乙腈;采用ESI离子化模式进行质谱扫描,离子源温度120℃,雾化气温度500℃,雾化气流速900 L/h,采集模式为MSE及MSMS。结果对样品中存在的杂质进行分析,确认9个已知杂质与参比制剂结构一致,解析出可能的未知杂质结构8个,其结构与参比制剂一致。结论本法建立了二维超高效液相色谱-Qtof质谱联用技术测定、分析注射用盐酸万古霉素杂质的方法,可快速实现杂质定性,结合软件解析结构更便捷;国产制剂与参比制剂产品相比,杂质谱基本一致,表明该仿制制剂与参比制剂杂质水平相当。

LC-MS/MS测定替加环素中的基因毒性杂质9-硝基米诺环素

建立高效液相色谱-质谱联用的方法测定替加环素中遗传毒性杂质9-硝基米诺环素。方法:选用C 18色谱柱(Welch XB-C 18,4.6×50 mm,5μm),以0.1%甲酸(v/v)为流动相:乙腈为流动相,流速为每分钟0.5 mL,进行线性梯度洗脱;质谱条件:采用电喷雾离子源(ESI),多级反应监测(MRM),正离子扫描模式,干燥气温度为300℃,干燥气流速为8 L/min,雾化气压力为35 psi,鞘流气温度为350℃,鞘流气流速为11 L/min,毛细管端电压为3500 V,喷嘴正电压为500 V,喷嘴负电压为1000 V。离子碰撞能为34 V,扫描时间为500 ms,用于定量分析的MRM离子对为m/z→503.2/153.9。该方法在0.0125~0.9580μg·mL^(-1)的范围内线性良好(0.9999),定量限和检出限分别为0.0125和0.0067μg·mL^(-1),方法回收率94.4%~100.8%之间,稳定性较好。本研究所建立的方法快速、灵敏、专属性强,适用于替加环素中基因毒性杂质9-硝基米诺环素的测定。

药物经济学及其在药品费用控制中的作用

近年我国医疗事业不断发展,药品费用的上涨成为医疗事业发展的障碍,对我国国民生活水平造成较大影响。为探析解决这一难题的方法,文章应用药物经济学探究药品费用控制,对药物经济学相关内涵进行阐释,分析药品费用上涨因素,进而阐明药物经济学在药品费用控制中起到的作用。

中国加入ICH促进企业药物警戒体系与世界接轨

药物警戒体系的建立和有效运行，不仅可以有效监测上市药品的安全性、评估药品风险效益平衡的动态变化并采取有效措施，还能通过药物警戒工作强化药品生产企业对药品安全性监测和风险管理能力，确保公众用药安全。

替加环素杂质9-硝基米诺环素的致突变Ames试验研究

目的通过组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验评价替加环素杂质9-硝基米诺环素的潜在致突变性。方法采用平板渗入法进行实验,以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂,计数TA97a、TA98、TA100、TA102及TA1535菌株在活化和非活化条件下的回变菌落数,评价其致突变性。结果受试物9-硝基米诺环素在菌株TA100间接(+S9)和直接(-S9)致突变实验中,回复突变数均显著增加,并为溶剂对照的2倍以上;在菌株TA1535直接(-S9)致突变实验中,回复突变菌落数为溶剂对照的2倍以上,但未达到3倍,在间接(+S9)致突变实验中,回复突变菌落数显著增加,并为溶剂对照的3倍以上。结论在本实验条件下,受试物9-硝基米诺环素具有潜在致突变性。

国产、进口及国外三种吗替麦考酚酯胶囊的体外溶出曲线对比研究

目的通过建立有区分力的溶出曲线测定方法,对国产、进口原研及美国橙皮书收载的参比制剂三种吗替麦考酚酯胶囊进行体外溶出曲线的对比研究,以评价国产制剂、进口及国外原研参比制剂溶出行为的一致性。方法参考美国FDA溶出曲线数据库、日本IF文件及中国药典公布的吗替麦考酚酯胶囊溶出检测条件,选择0.1 N HCl、水、pH6.8磷酸盐缓冲液和pH5.0柠檬酸缓冲液4种不同pH值的溶出介质,对国内外上市的三种吗替麦考酚酯胶囊溶出曲线进行对比研究,通过相似因子(f2)法对溶出曲线进行评价。结果三种制剂在0.1 N HCl介质中15 min累计溶出量均大于85%;国产制剂与国内外参比制剂在水、pH6.8磷酸盐缓冲液和pH5.0柠檬酸缓冲液三种溶出介质中的溶出曲线相似因子f2均大于50。结论国产制剂、进口及国外三种制剂在4种不同溶出介质中的溶出曲线均一致。

丝裂霉素分子内转化化合物的毒性研究

目的对丝裂霉素分子内转化化合物白丝裂霉素进行毒性研究。方法对SD大鼠静脉注射给予320μg/kg和800μg/kg含有不同浓度白丝裂霉素的丝裂霉素,每间隔2 d给药一次,共给药5次;各组动物于D15麻醉采样安乐死后进行大体解剖以及组织病理学检查。结果在丝裂霉素320μg/kg和800μg/kg剂量下,白丝裂霉素剂量的增加对丝裂霉素SD大鼠毒性反应程度未见增大,也未见新的毒性反应或毒性靶器官。结论在临床使用的丝裂霉素配伍溶液中产生的白丝裂霉素不会引入更多的风险。

建立有区分力的溶出曲线方法评估他克莫司固分体结晶趋势

比较他克莫司固分体在不同介质、不同介质体积中的溶出行为,建立具有区分力的溶出曲线。通过制备不同晶态比例的他克莫司固分体作为考察样品,分别考察了各样品在含0.005%HPC pH值1.2,4.5,6.8和水四种介质下的溶出行为,并进一步对筛选出的pH值1.2,4.5不同体积介质溶出行为进行考察,最终确认了具有晶态区分力的溶出条件:pH值4.5(含0.005%HPC)溶媒体积500 mL,在37℃、搅拌桨转速50 r/min,分别在0.5,1,1.5,2,2.5,3,4 h点取样。本研究建立的溶出曲线方法能够区分固分体细微的转晶行为,可用于指导他克莫司固分体制备工艺优化和质量控制。

他克莫司胶囊溶出度验证方法的研究

为了开展对他克莫司胶囊质量一致性的评价,本文对比了美国药典40版(USP40)收载的5种他克莫司胶囊溶出度的分析方法,最终选定磷酸二氢钾缓冲液与乙腈体系(Test 3)作为本品溶出度的分析方法。

汽化过氧化氢灭菌和过氧化氢干雾灭菌使用对比及分析

对比无菌制剂生产车间B级洁净区及B级背景下的A级洁净空间灭菌常用的汽化过氧化氢灭菌方法和过氧化氢干雾灭菌方法之间的差异,为洁净区空间灭菌方法的选择及优化提供参考和依据。方法 汇总目前常用的两种洁净区空间灭菌方法的运行情况,从灭菌效果、厂房腐蚀性、分布均一性、可操作性、经济性和灭菌效果影响因素方面进行对比,分析两者之间的差异。结果 两种空间灭菌方法均可以实现6log值的微生物下降,汽化过氧化氢灭菌方法在腐蚀性、经济性和灭菌效果影响因素方面差于过氧化氢干雾灭菌方法,在分布均一性、可操作性方面优于干雾灭菌方法。结论 在消毒效果方面两者均能满足6log值的微生物下降要求,其他方面互有优劣,在经济性等方面干雾方法明显优于汽化方法,在可操作性等方面,汽化方法则明显优于干雾方法。

以氘代利伐沙班为内标物的UHPLC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中利伐沙班及其药动学研究

目的建立测定Beagle犬血浆中利伐沙班浓度的UHPLC-MS/MS法。方法以甲基叔丁基醚-二氯甲烷(2∶1)沉淀蛋白处理血浆样品,氘代利伐沙班(利伐沙班-d4)为内标,采用Thermo BDS Hypersil C18色谱柱(100 mm×4.6 mm,2.4μm);流动相:A相为甲醇溶液(含0.015 mol·L-1甲酸铵和0.1%甲酸);B相为水-甲醇(90∶10)溶液(含0.015 mol·L-1甲酸铵和0.1%甲酸),梯度洗脱。质谱条件为电喷雾离子源,正离子模式检测,扫描方式为多反应离子监测。用于定量检测的离子反应分别为[M+H]+m/z 436@30 eV→m/z 144.900(利伐沙班)和[M+H]+m/z 440@24 eV→m/z 144.900(利伐沙班-d4)。结果血浆利伐沙班浓度在0.5~400 ng·mL-1内线性关系良好(r=0.9961),定量下限为0.5 ng·mL-1,批内、批间精密度均<13%,提取回收率89.4%~96.5%,基质效应94.7%~97.2%。血浆样品冻存(-80℃)33 d稳定性良好,反复冻融3次及提取后室温放置12 h条件下,样品浓度均无显著变化。将本法应用于Beagle犬口服给予利伐沙班片后的药动学考察,主要药动学参数如下:Tmax(2.11±1.133)h,Cmax(179.3±50.65)ng·mL-1,t1/2(10.05±4.34)h,AUC0-t(1161.6±339.74)h·ng·mL-1。结论试验结果表明本法操作简单,灵敏度高,重复性良好,结果准确可靠,可用于测定Beagle犬血浆中利伐沙班浓度和其体内的药动学研究。

注射用盐酸万古霉素冻干工艺对冻干物外观形态及晶型的影响

市售注射用盐酸万古霉素冻干品的饼块易分层,或产生结晶。本研究设置了不同退火温度(–5和–10℃)、不同降温速率(6和0.5℃/min)的对比试验,结果显示增加退火步骤和加快预冻的降温速率均能明显改善冻干产品饼块的外观形态。但在较高的退火温度下,冻干样品的最下层产生了部分晶体,其主要特征峰位置(9.76、17.36、18.80、20.49、21.18、24.76和25.28°)与甘露醇特征峰的位置相对应,这可能是由于在较高的退火温度下,处于下层位置的无定形态甘露醇发生了晶型的构建,形成了甘露醇晶体,因此不宜选用过高的退火温度。

处方设计及冻干工艺对注射用盐酸吡柔比星稳定性的影响

目的 制备盐酸吡柔比星冻干制剂,考察处方设计及冻干工艺对产品质量的影响。方法 采用冻干工艺制备注射用吡柔比星,分别考察赋形剂种类和用量、中间体配液pH值控制及冻干曲线设计对吡柔比星稳定性的影响。结果 通过处方和工艺筛选,选择乳糖作为赋形剂,最优处方赋形剂用量为每瓶90 mg,最优成盐pH值为3.7~3.9,中间体pH控制范围在5.0~6.0内无显著性差异,预冻工艺选择先迅速降温至–50℃后再升温至–20℃,继续降温至–50℃的退火程序,2次干燥时间为600 min时产品水分为0.3%,继续延长时间水分不再下降。结论 通过处方和工艺筛选,确定了最优处方工艺。