原肌球蛋白受体激酶小分子抑制剂研究进展

原肌球蛋白受体激酶(TRK)属于酪氨酸激酶家族,由神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因编码,参与神经元的分化。NTRK基因与其他基因发生融合则与癌症的发病机制密切相关。近年来靶向作用于TRK的小分子抑制剂成为治疗癌症的一种新策略,现有多个TRK抑制剂处于不同的临床研究阶段,拉罗替尼和恩曲替尼分别于2018和2019年获FDA批准上市。介绍了TRK的结构及代表性TRK抑制剂研究进展,并对TRK抑制剂研发的未来前景以及克服耐药性的治疗策略进行了展望。

S1P1调节剂IMMH002对自身免疫性肝炎的治疗作用及机制研究

本研究采用植物凝集素刀豆球蛋白A (concanavalin A, ConA)诱导的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)小鼠模型,评价和探索选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1, S1P1)调节剂IMMH002{2-氨基-2-(2-(4'-(2-乙基噁唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇}的药效及作用机制。实验方案按照中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物伦理委员会指导政策严格执行(批准号:00004046)。雄性ICR小鼠预防性给予药物4天后,尾静脉注射ConA蛋白诱导自身免疫性肝炎,对小鼠肝功能、肝组织病理及外周血五分类进行检测,并对免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG)、炎症因子、T细胞分布和炎症通路等进行研究。结果显示, IMMH002可以明显降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶等肝功能指标,减轻肝脏组织炎症和损伤性坏死程度,降低血清中IgG含量,并降低白介素6 (interleukin 6, IL-6)、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α, TNF-α)、白介素1β(interleukin 1β, IL-1β)、干扰素γ (interferon γ, IFN-γ)等炎症因子的表达,促进T淋巴细胞归巢,下调肝脏组织和细胞炎症模型中核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)、IκB激酶β (IκB kinase β, IKKβ)及核因子抑制蛋白α (nuclear factor inhibitor protein-α, IκBα)磷酸化蛋白的表达。综上, IMMH002可以显著缓解ConA蛋白诱导的小鼠自身免疫性肝炎,具有广泛的抗炎、抗损伤坏死的作用,为临床治疗AIH奠定理论基础。