以热休克蛋白HSP70为靶点的药物研究进展

热休克蛋白HSP70是最保守的蛋白之一,由于在应激反应中的敏感性以及功能的多样性,HSP70逐渐成为研究的热点。HSP70蛋白可以结合错误折叠或非正常聚集的蛋白,使之正常折叠或降解,因此合理干预HSP70的生物功能,可有望治疗一系列与蛋白错误折叠相关的疾病,如肿瘤和神经退行性疾病等。目前已有多类以HSP70为靶点的药物处于临床前研究中。本文综述了HSP70的分类、结构、功能及以HSP70为靶点的药物研究进展。

多元化教学模式在研究“药物代谢与药动学”课程中的应用

“药物代谢与药动学”是药学专业学术学位研究生的核心课程。“十四五”规划背景下,为促进该门课程教育教学质量的提高,培养学生更好地科研素质和创新能力,采用多元化的教学模式,获得良好的教学效果。

利培酮与阿立哌唑在大鼠体内药物-药物相互作用研究

本文旨在探究利培酮(RIS)与阿立哌唑(ARI)联合用药时发生药物-药物相互作用(DDI)的可能性.实验分别考察利培酮或阿立哌唑单独给药和利培酮与阿立哌唑联合给药后利培酮与阿立哌唑在大鼠体内药代动力学行为,通过液相色谱串联质谱方法(LC-MS/MS)同时测定大鼠体内利培酮和阿立哌唑及两者活性代谢产物9-羟基利培酮(9-OH-RIS)、脱氢阿立哌唑(DE-ARI)的浓度,通过Winnonlin软件非房室模型计算药动学参数.实验结果表明:利培酮、9-羟基利培酮的暴露量分别为单独用药组的1.70倍、1.75倍(P<0.05),而利培酮对阿立哌唑没有显著影响.阿立哌唑显著增加了利培酮及其代谢产物9-羟基利培酮在大鼠体内的暴露量,提示两者临床在合并用药时需关注利培酮及其代谢物的血药浓度.

基于网络药理学和分子对接法研究芫花抗炎作用机制

通过网络药理学和分子对接的方法,对芫花中主要抗炎活性成分及其潜在抗炎作用机制进行探讨。首先,基于中药系统药理学技术平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology,TCMSP)建立小分子数据库,然后,借助Swiss Target Prediction在线进行反向靶标预测,再通过KEGG通路富集筛选抗炎通路,采用计算机辅助药物设计(CADD)中的分子对接技术将关键小分子与PI3K-Akt通路中的靶标蛋白进行分子对接,并且通过Cytoscape3.7. 2构建化学成分-靶标网络模型。结果表明,通过数据库共检索出芫花中化学成分57个,初步筛选得到关键化学成分14个,共筛选出95个靶标蛋白,PI3K-Akt通路包括14个潜在靶标。分子对接发现芫花素、木犀草素、槲皮素等为芫花发挥抗炎作用的关键化学成分,EGFR、SYK和KDR为抗炎关键靶标蛋白。通过以上研究初步筛选了芫花抗炎的关键靶点及活性成分,为其抗炎作用机制研究提供了理论依据。

IDO抑制剂LPM3480226心血管安全性药理研究

LPM3480226是一种小分子吲哚胺-(2,3)-双加氧酶(IDO)抑制剂,临床拟口服用于抗肿瘤治疗.为了对其进行临床前安全性评价研究,采用手动膜片钳方法检测LPM3480226对hERG钾通的影响;生理信号遥测技术检测对犬心血管系统的可能潜在影响,为临床研究提供依据.结果表明,LPM3480226对hERG钾通道无抑制作用,且对Beagle犬Ⅱ导联心电图及血压各指标均未见影响,具有良好的安全性.

苦木注射液总生物碱及苦木酮含量测定研究

建立苦木注射液总生物碱及单体有效成分苦木酮的含量测定方法,为该品种质量控制提供可靠的技术手段.根据苦木生物碱类成分的紫外-可见吸收光谱特征,选择以苦木酮为对照,300 nm为测定波长,直接光度法测定苦木注射液中总生物碱含量,线性范围为5~25μg/mL;反相高效液相色谱法测定苦木酮含量,在30℃柱温下,以乙腈-水(含0.1%乙酸)26∶74为流动相进行等度洗脱,检测波长为254 nm,苦木酮在5~30μg/mL浓度范围内与色谱峰面积呈良好线性关系(y=51.83x-60.11,r=0.999 8).系统的方法验证结果表明,所建立的2个含量测定方法专属性、精密度、准确度和耐用性良好,均符合药品质量标准的要求,适用于本品的质量控制;测得有效期内苦木注射液的总生物碱含量以苦木酮计平均为280μg/mL(RSD 7.0%,n=12),苦木酮含量平均为13.8μg/mL(RSD16.3%,n=20).

茶氨酸药理活性研究进展

目的:了解国内外茶氨酸药理活性研究进展,为临床科学、有效地使用茶氨酸提供参考。方法:通过查阅近年国内外文献数据,总结并分析国内外茶氨酸的研究进展。结果:茶氨酸作为茶叶中特有的成分,具有神经保护、增强免疫、抗肿瘤、保护心脑血管等活性。结论:茶氨酸近年来逐渐被开发应用于临床治疗中,虽然还有一些不足,但是具有很好的开发前景。

药用辅料羧甲基纤维素钠物理表征参数研究

目的:对不同来源的羧甲基纤维素钠物理质量属性进行评价。方法:借鉴中药化学指纹图谱的概念,由松密度、振实密度、粒径<50μm百分比、粉体粒度分布宽度、粉体粒度分布范围、豪斯纳比、休止角、颗粒间空隙率、卡尔指数、干燥失重、吸湿性11个指标作为羧甲基纤维素钠的物理表征参数,并对其进行评价;构建了可压性参数(参数指数、参数轮廓指数和良好可压性指数),预测辅料的压缩特性。结果:不同来源或同一型号不同批次的羧甲基纤维素钠粉体学性质存在明显差异,可压性差异不大。结论:建立的羧甲基纤维素钠物理参数表征方法,可以用于评价不同来源粉体的质量一致性,为药用辅料质量评价和口服固体制剂处方开发及工艺控制提供新的思路。

丹酚酸A与泼尼松联合治疗大鼠微小病变型肾病的协同增效作用

为研究丹酚酸A联合低剂量糖皮质激素对微小病变型肾病(MCD)大鼠的保护作用,采用健康雄性SD大鼠并随机分组,通过单次尾静脉注射阿霉素制备MCD模型,检测大鼠尿蛋白及血清总蛋白、白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、尿素氮、血肌酐含量,观察肾组织超微结构变化;检测血清白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白和丙二醛含量及超氧化物歧化酶活性,利用Webb分数乘积法评价联合作用。结果表明,丹酚酸A与泼尼松联合治疗对尿蛋白的改善具有协同增效作用,并改善血生化指标和肾功能,减少肾足细胞足突的融合;同时,联合治疗明显减少炎症细胞因子的释放和改善氧化应激状态。丹酚酸A与泼尼松联合疗法在MCD治疗中的显著保护作用,可能与其抗炎、抗氧化等作用有关。

不同产地洋金花的质量评价及提取方法对东莨菪碱提取产率的影响

建立用高效液相色谱法测定洋金花药材中东莨菪碱含量的方法,对7种不同产地的洋金花进行了质量评价。结果显示,广东、江苏、湖南、四川、云南等5个产地的洋金花药材中,东莨菪碱的含量均符合药典标准,其中江苏产地的洋金花药材中东莨菪碱的含量最高。分别采用酸水浸渍、乙醇浸渍、乙醇回流、有机溶剂超声法,对洋金花药材进行提取,检测提取物中东莨菪碱的含量,考察了不同提取方法对东莨菪碱提取效率的影响。乙醇回流法得到提取物中东莨菪碱的含量高达0.34%,是2015版药典所记载酸水浸渍法提取物中东莨菪碱含量的2倍。

松花粉抗血小板及抗血栓作用研究

为研究松花粉的抗血小板及抗血栓作用,采用大鼠急性血瘀模型研究松花粉对血流变学的影响和对血小板聚集的影响,采用大鼠动-静脉血栓模型研究松花粉对血栓形成、COX-1和COX-2的表达以及对TXB 2的含量和TXB 2/6-keto-PGF 1α比值的影响.结果显示:松花粉可以抑制ADP诱导的血小板聚集,降低全血粘度、血浆粘度和红细胞压积水平;同时,松花粉可以显著降低血栓重量以及选择性抑制血管壁COX-2的表达,而不影响COX-1的表达,并且能够降低TXB 2的含量以及使TXB 2/6-keto-PGF 1α的比值趋于平衡.松花粉具有较好的抗血小板和抗血栓的作用,并且该作用与其能够高度选择性抑制COX-2的表达和调节TXB 2/6-keto-PGF 1α的平衡有关.

浅谈茶多酚活性研究进展

目的:归纳总结国内外有关茶多酚类化合物的药理活性的研究进展,为其在食品、医疗等领域的研究与应用提供科学依据。方法:通过调查研究近年来国内外相关领域发表的文献,归纳总结茶多酚类化合物在各领域的研究进展。结果:茶多酚类化合物具有很好的抗肿瘤,抗氧化,预防心血管疾病,肝脏保护作用,抑菌作用等等药理活性,且在动物、食品、运动领域均有很好的应用前景。结论:茶多酚作为天然存在的、安全的绿色的化合物,在众多方面呈现出的作用效果足以引起科学界的广泛关注,相信其未来将会有更多更好的应用前景。

4,5-二取代苯并(氧化)呋咱类衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

为探索抗肿瘤活性更优的新结构类型化合物,以2-硝基-4-氯苯胺为原料,经重氮化、叠氮取代、成环、硝化、亲核取代反应,合成4,5-二取代苯并氧化呋咱类衍生物4a—4e;中间体2经还原、硝化、亲核取代反应,得到4,5-二取代苯并呋咱类衍生物7a—7e,新化合物的结构均经~1H-NMR及ESI-MS确证。以5-氟尿嘧啶为阳性对照药,人非小细胞肺癌细胞NCI H460、乳腺癌细胞MCF-7和结肠癌细胞HCT-116为试验瘤株,采用SRB法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。以XI-006为阳性对照药,测定4a—4e对MCF-7和HCT-116的IC50值。结果表明,浓度为5μmol/L时,苯并氧化呋咱化合物较苯并呋咱化合物的抗肿瘤作用强。其中,4a—4e对MCF-7及HCT-116的IC_(50)值均优于先导化合物XI-006,值得进一步深入研究。

苦木注射液联用影响阿奇霉素细菌耐药的体外研究

本实验旨在研究阿奇霉素联合苦木注射液对临床常见耐药菌的体外抑菌效果.体外抑菌实验采用96孔微量肉汤稀释法测定标准菌株金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、乙型溶血性链球菌、痢疾志贺菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度(MIC)及部分抑菌指数(FIC);采用体外药物浓度递增法对联合用药后具协同作用的标准菌株进行诱导耐药,测定两药联合后对高度耐药菌株的MIC及FIC值.结果表明,阿奇霉素联合苦木注射液对标准菌株金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌痢疾志贺菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希氏菌具协同抑菌作用,对系列阿奇霉素高度耐药菌均具协同抑菌作用.综上,阿奇霉素联合苦木注射液对临床常见耐药菌有较好的抑菌作用.

盐酸d3-Poziotinib的设计合成及体外肝微粒体稳定性研究

为研究盐酸d3-Poziotinib的合成方法,本实验以4-氯-7-羟基-6-特戊酰氧基喹唑啉为起始原料与氘代碘甲烷醚化后,经与3,4-二氯-2-氟苯胺的胺代反应,脱特戊酰保护,再与4-Boc-哌啶醇对甲苯磺酸酯(TSP)的SN2反应,脱Boc保护基后,与丙烯酰氯反应及最后与盐酸成盐,经7步反应制备得到了盐酸d3-Poziotinib,总收率为9.02%。终产品结构经1HNMR,13CNMR,及HRMS确证。同时,体外肝药酶稳定性实验显示氘代的Poziotinib的半衰期(t1/2=4.6h)明显较母药(t1/2=3.5h)延长。

用于治疗非小细胞肺癌的阿法替尼脂质体的制备与包封率的测定

背景与目的阿法替尼是针对非小细胞肺癌及继发性耐药研发的第二代不可逆表皮生长因子受体抑制剂,目前仅停留在口服给药方式,其生物利用度低,不良反应较多。本研究旨在制备新型药物传递系统-阿法替尼脂质体,并建立包封率的测定方法。方法 4种不同方法制备阿法替尼脂质体,通过对比包封率和粒径确定最佳制备工艺。结果经验证可采用葡聚糖凝胶微柱离心法纯化脂质体,并通过紫外分光光度法测定脂质体的包封率。不同制备方法中硫酸铵梯度法制备的脂质体,包封率约为90.73%,平均粒径为108.6 nm。结论硫酸铵梯度法制备阿法替尼脂质体包封率高、粒径小,紫外分光光度法用来测定脂质体的包封率简单易行、准确度高。

茶氟香酰胺对人肝癌细胞生长和迁移的抑制作用

茶氟香酰胺(Ethyl 6-fluorocoumarin-3-carboxylyl L-theanine,TFC)是对茶氨酸进行结构优化后的产物,通过实验研究其对人肝癌细胞(SMMC7721)生长和迁移的抑制作用,并了解其作用机制.MTT和Transwell chamber法分别检测不同浓度的TFC对SMMC7721细胞生长和迁移的影响,流式细胞术分析不同浓度的TFC对SMMC7721细胞凋亡的影响,Western blotting检测不同浓度的TFC组对与SMMC7721细胞中与肿瘤细胞生长、迁移和凋亡密切相关蛋白表达的影响.实验结果显示,TFC能够显著抑制SMMC7721细胞生长、迁移并诱导癌细胞凋亡,TFC药物分子作用机制可能与下调SMMC7721细胞中血管内皮生长因子受体VEGFR1、磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B,p AKT)、核转录因子NF-κB、抗凋亡蛋白(BCL2,apoptosis regulator,BCL2)、细胞周期蛋白(cyclin D1,CCND1)表达和上调促凋亡蛋白(BCL2 associated X,apoptosis regulator,BAX)、细胞色素c(cytochrome c,somatic,CYCS)、人体抑癌基因蛋白(tumor protein p53,TP53)、半胱天冬酶3(caspase,CASP3)和E-cadherin蛋白表达有关,TFC抑制人肝癌SMMC7721细胞生长和迁移作用的重要信号通路涉及到VEGFR/AKT/NF-κB.

茶硝香酰胺对高转移性Lewis肺癌细胞侵袭和转移的抑制作用

本文旨在从动物体内外、细胞和分子水平上研究探讨茶硝香酰胺(TNC)对高侵袭和高转移性Lewis肺癌(LLC)细胞系侵袭和转移能力的影响.使用Transwell法观察TNC对LLC细胞侵袭能力的抑制作用;建立肿瘤转移动物模型,评估TNC对小鼠LLC细胞肺癌转移的抑制效果;以Western Blotting为检测手段,分析TNC对LLC细胞中相关蛋白表达的影响.实验结果表明,TNC药物浓度与LLC细胞侵袭和转移能力受到的抑制效果成正相关,抑制效果随浓度增大而增强;TNC能下调VEGFR1、VEGFR2、AKT、磷酸化AKT(p AKT)、RELA和MMP9蛋白的表达,并能上调E-cadherin蛋白的表达.分析实验结果可知,TNC能够明显抑制LLC细胞的侵袭,对小鼠体内LLC肺癌的转移同样有显著的抑制作用,从分子水平上,其作用机制与VEGFR介导的AKT/NF-κB信号传导通路有关,TNC有成为抑制高侵袭和高转移肺癌临床治疗药物或者辅助治疗药物的潜力.

1,3,4-噻二唑取代的氮唑类化合物的合成及体外抗真菌活性

以取代苯甲醛为原料,硫代氨基脲为亲核试剂,经亲核加成-消除、环合反应,合成2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑,再与环氧化物中间体1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑反应,得到15个含1,3,4-噻二唑的氮唑类衍生物1-15结构均经1H NMR和MS确证。经文献检索,它们均为新化合物。采用微量液基稀释法评价目标化合物的体外抗真菌活性,结果表明,目标物对除熏烟曲霉菌外的所试菌株均具有较好的体外抑制活性,特别是对白念珠菌。化合物4、9、15抗真菌活性最好,尤其是化合物15,对除熏烟曲霉菌外的所试菌株的MIC80值均小于0.5μg/mL。

Physagulin H通过阻断NF-κB和JNK/MAPKs信号通路抑制LPS诱导RAW 264.7细胞产生的炎症反应

采用脂多糖诱导的RAW 264.7巨噬细胞体外炎症模型评价physagulin H的抗炎活性.以MTT法评价细胞毒性,Griess法检测NO的含量,ELISA法检测PGE 2和TNF-α水平,Western Blot法检测炎症蛋白表达(iNOS和COX-2)以及对NF-κB炎性信号通路(IκB-α蛋白降解)和对MAPKs通路(JNK,p38和ERK蛋白磷酸化)的调控作用,研究physagulin H的抗炎活性及作用机制.结果表明,physagulin H可显著降低巨噬细胞RAW 264.7中NO、PGE 2和TNF-α的释放,还可显著降低iNOS和COX-2蛋白的高表达且呈浓度依赖性.PhysagulinH对LPS诱导NF-κB/IκB-α降解具有显著抑制作用.进一步的抗炎机制研究表明,physagulin H能抑制JNK磷酸化,但对ERK 1/2和p38磷酸化无明显抑制作用.综上,physagulin H是通过调控NF-κB和JNK/MAPKs信号转导通路下调LPS诱导的炎性蛋白的高表达,进而抑制小鼠巨噬细胞产生和释放过量炎症介质以及炎症因子,从而发挥抗炎作用.