盐酸多奈哌齐口溶膜制备方法研究及质量评价

开发盐酸多奈哌齐口溶膜产业化制备方法,并评价其质量,采用热熔挤出法和溶剂涂布法制备盐酸多奈哌齐口溶膜,以外观、机械强度、杂质限度、崩解时限及溶出曲线为评价指标进行对比,结果显示热熔挤出法和溶剂涂布法制备的盐酸多奈哌齐口溶膜与日本上市盐酸多奈哌齐口溶膜关键质量参数一致,商业化生产可行性高。

盐酸多柔比星脂质体的制备及体外释放研究

目的制备盐酸多柔比星脂质体(DOX-Lip),并研究其体外释放行为。方法采用硫酸铵梯度法制备DOX-Lip,通过单因素考察硫酸铵溶液pH、油水比、挤出次数、超滤次数、孵育温度和时间对DOX-Lip包封率的影响。再以包封率为评价指标,采用正交试验进行处方工艺优化,并评价其体外释放行为。结果经最优处方工艺制备的DOX-Lip为类圆球形,分布均匀。平均粒径为85 nm~87 nm(PDI=0.052~0.078),Zeta电位为-15 mV~-16 mV,包封率为96%~97%。体外释放与市售参比制剂相似,具有明显的缓释性。结论采用最优处方工艺制备DOX-Lip稳定可行,具有明显的缓释特征,体外释放与参比制剂相似,为该产品的生物等效性评价提供研究基础。

醋酸亮丙瑞林缓释微球药物含量及包封率的测定

目的 建立高效液相色谱法（HPLC）测定醋酸亮丙瑞林缓释微球的药物含量及包封率的方法。方法 采用反相高效液相色谱法,色谱柱为Inertsil ODS-SP色谱柱柱（150mm×4.6mm×5μm）,以0.1mol/L磷酸二氢铵水溶液（氨水调节p H值为（7.00±0.05）—乙腈（3：1体积比）为流动相,流速为1.0 m L/min,检测波长为220nm,柱温为30℃,进样体积为20μL。结果 醋酸亮丙瑞林在20.0~160.0μg/m L范围内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系（r=0.9999）,平均回收率为99.80%,RSD为0.63%（n=9）。结论 高效液相色谱法准确、可靠、专属性强,可用于醋酸亮丙瑞林缓释微球中药物含量的测定,为制剂的质量控制提供方法。

HPLC测定灯盏花素-Soluplus~固体分散体的体外溶出度

目的 建立高效液相色谱法（HPLC）测定灯盏花素-Soluplus固体分散体体外溶出度的方法,测定其体外溶出度,为灯盏花素-Soluplus固体分散体的质量控制提供科学依据。方法 照《中华人民共和国药典》2015版（Ch P2015）四部通则0931第二法（桨法）进行试验,采用高效液相色谱法测定灯盏花素-Soluplus固体分散体的体外溶出度。结果 HPLC对灯盏花素的测定准确度和精密度良好,固体分散体载体材料和溶出介质不干扰药物的检测;灯盏花素在2.2～52.8μg/mL范围内线性关系良好（r=0.9999）;平均回收率为101.6%,RSD为1.3%;流动相的流速、组成比例以及色谱柱的微小变动对溶出度测定均无影响。结论 本方法简单快捷,专属性强,耐用性好,准确可行,可用于灯盏花素-Soluplus固体分散体体外溶出度测定,也可用于质量控制。

HPLC-加校正因子的主成分自身对照法同时测定奥美沙坦酯氢氯噻嗪片中4种有关物质含量

目的:建立同时测定奥美沙坦酯氢氯噻嗪片中4种已知有关物质(奥美沙坦、奥美沙坦酯二聚体、奥美沙坦酯烯、苯并噻二嗪杂质,简称杂质A、B、C、D)的方法。方法:采用高效液相色谱(HPLC)-加校正因子的主成分自身对照法进行测定。色谱柱为YMC-Triart C8;流动相A为乙腈-0.015 mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至2.8)(70∶30,V/V),流动相B为乙腈-0.015 mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节p H至2.8)(15∶85,V/V),梯度洗脱;流速为0.8 mL/min;检测波长为265 nm;柱温为25℃;自动进样器温度为4℃;进样量为10μL。结果:杂质A、B、C、D的校正因子分别为1.42、1.17、0.89、0.92。奥美沙坦酯、氢氯噻嗪和杂质A、B、C、D的质量浓度线性范围分别为0.252 7~7.580 0、1.152 1~4.562 9、0.244 0~18.299 0、0.244 7~3.670 8、0.265 2~3.978 3、0.149 9~4.497 3μg/mL(r均不低于0.999 7),检测限分别为0.084 2、0.050 7、0.081 3、0.081 6、0.088 4、0.050 0μg/mL,定量限分别为0.252 7、0.152 1、0.244 0、0.244 7、0.265 2、0.149 9μg/mL,中间精密度、稳定性(24 h)、重复性试验结果均符合相关要求,平均回收率分别为104.00%~108.04%、102.00%~104.94%、100.99%~106.89%、92.00%~95.18%、102.00%~105.06%、103.90%~107.00%(n=3)。3批奥美沙坦酯氢氯噻嗪片中杂质A的含量为0.90%~1.00%,杂质B的含量为0~0.11%,杂质D的含量为0.16%~0.24%,杂质C及其余杂质未检出;所建立方法测得结果与外标法测得结果无明显差异。结论:本方法灵敏度高、重复性好,可用于奥美沙坦酯氢氯噻嗪片中4种已知有关物质含量的同时测定。

基于漂浮和膨胀的盐酸二甲双胍胃滞留型缓释片研究

目的设计一种基于漂浮和膨胀的盐酸二甲双胍胃滞留型缓释片,以期获得胃滞留特性。方法通过片芯厚度控制本品的漂浮性能,片芯内填充高膨胀性辅料,以实现其膨胀性能;片芯外包具有高度延展性的缓释衣,使其能承受片芯的膨胀。以成品的密度、膨胀性能和药物溶出行为作为评价指标,与已上市的胃滞留制剂(胃漂浮型)1 g盐酸二甲双胍缓释片(商品名:Glumetza)进行对比,评估本品在体内的胃滞留能力。结果本品密度小于1 g·mL^(-1),可立即起漂;在pH 1.2 HCl介质中,2 h内最小两个维度的尺寸均大于12 mm,能膨胀至与Glumetza一致的尺寸;溶出曲线与Glumetza相似,均为一级释放模型。结论本品具有良好的漂浮和膨胀性能,在不大幅度增加片尺寸的前提下,成为一种兼顾良好吞咽性和胃滞留潜能的新型缓释片。

两性霉素B脂质体冻干粉的制备与性质

目的:以薄膜分散法制备两性霉素B脂质体冻干粉(AMB-Lip-FDP),并进行其质量评价。方法:采用薄膜分散法制备AMB-Lip-FDP,考察冻干工艺对AMB-Lip-FDP外观、溶解性、粒径和包封率的影响,并对制备的冻干粉性质进行表征。结果:采用薄膜分散法制备的AMB-Lip-FDP为黄色蓬松粉末,溶解性好,略有引湿性,复溶后的平均粒径为(110.2±3.6)nm,PDI为0.187±0.026,Zeta电位为(-42.6±1.4)mV,包封率为93.6%±2.7%,稳定性较好。体外释放结果表明,PBS中48 h释放约65%,具有明显的缓释性。5%葡萄糖注射液稀释,室温48 h稳定。结论:采用优化后工艺制备AMB-Lip-FDP稳定可行,具有明显缓释特征,为该产品的生物等效性评价提供研究基础。

载体材料对泊沙康唑肠溶片结晶抑制效果的研究

目的使用不同载体材料制备泊沙康唑固体分散体及肠溶片,评估载体材料对抑制药物释放后重结晶的能力。方法分别采用羟丙甲纤维素琥珀酸酯、尤特奇L100或尤特奇L100-55制备成固体分散体的肠溶片,通过体外溶出实验中加入泊沙康唑原料作为晶种诱导结晶,评估在晶种诱导环境下评估不同载体材料抑制重结晶的能力。结果体外溶出曲线结果证明,三种材料制备的泊沙康唑肠溶片对结晶抑制的能力各有差异,其中羟丙纤维素琥珀酸酯与尤特奇L100-55效果较优,尤特奇L100次之。结论筛选出具有结晶抑制能力的载体材料,为泊沙康唑肠溶片开发提供借鉴。

新型载体Soluplus~制备灯盏花素固体分散体及其体外溶出行为研究与表征

目的:采用新型载体Soluplus~制备灯盏花素固体分散体,提高灯盏花素的溶出速率和程度,探讨灯盏花素与Soluplus~分子间的相互作用形式。方法:采用溶剂蒸发法制备灯盏花素固体分散体,以溶出速率和累计溶出百分率为评价指标,比较8种不同载体对灯盏花素体外溶出行为的影响。通过考察不同载体比例、载体联用、加入抑晶剂及减小粒径等手段对初筛处方进行优化。通过扫描电镜法(SEM)、差示扫描量热法(DSC)、粉末X-射线衍射法(PXRD)、傅里叶变换红外光谱法(FTIR)对灯盏花素-Soluplus~固体分散体进行表征。结果:新型载体Soluplus~制备的灯盏花素固体分散体,其溶出速率和累计溶出百分率增加明显优于其他载体,45 min累计溶出百分率可达93.4%。固体分散体表征结果表明灯盏花素以无定型态高度分散在Soluplus~中,分子间可能以氢键缔合。结论:本处方和工艺研究采用新型Soluplus~制备灯盏花素固体分散体,可明显提高灯盏花素的溶出速率和累计溶出百分率,为进一步中试放大奠定了基础。

盐酸多柔比星脂质体的制备及体外质量评价

目的:制备盐酸多柔比星脂质体并进行体外质量评价,以期实现自制脂质体质量与市售盐酸多柔比星脂质体注射液Doxil一致,并为其生物体内等效及产业化提供研究基础。方法:采用乙醇注入法结合硫酸铵梯度法制备盐酸多柔比星脂质体,以包封率为评价指标通过单因素筛选和正交试验优化制备工艺,以市售Doxil为参比制剂,对比最优工艺制得的脂质体与市售Doxil的微观结构、粒径大小及分布、Zeta电位、相变温度、包封率等理化指标,考察最优工艺制得的脂质体与市售Doxil在加速条件的体外释放及储存条件下稳定性情况。结果:自制盐酸多柔比星脂质体最优制备工艺为高速剪切速率13000 r·min^-1,挤出3次,载药孵育温度65℃,载药孵育时间60 min,最优工艺制得的脂质体与市售Doxil外观均为椭圆形,平均粒径分别为(90.81±0.58)nm(n=3)和(89.05±0.66)nm(n=3),分布较为均匀,Zeta电位分别为(-41.9±1.8)mV(n=3)和(-44.9±4.2)mV(n=3),相变温度范围相同,包封率分别为98.0%和97.9%,体外释放较为一致,稳定性好。结论:采用最优工艺制备的盐酸多柔比星脂质体制备工艺可行,与市售Doxil相比,理化指标及体外释放无明显差异,自制脂质体体外质量良好,符合实验预期。

棕榈酸帕利哌酮微晶的制备与质量评价

棕榈酸帕利哌酮为难溶性药物,通常采用研磨法降低药物粒径从而提高药物的溶出速度。本试验将含有合适稳定剂的油水两相碰撞后经微射流高压均质法制备棕榈酸帕利哌酮混悬液;再经冷冻干燥技术制成棕榈酸帕利哌酮微晶,以提高稳定性。通过单因素试验和正交设计优化得到的最优处方和工艺为:联用大豆磷脂和聚乙烯醇为稳定剂,大豆磷脂、聚乙烯醇与主药的质量比分别为1∶13和1∶9.75;油水相体积比为1∶2;均质压力为137.90 MPa。测得该混悬液冻干前的d(0.5)在4.5 μm以内;室温放置7 d期间粒径基本保持稳定。选择甘露醇为冻干保护剂,制得的冻干粉末在加速试验(40 ℃、相对湿度75%)条件下放置3个月期间粒径及分布基本保持稳定,表明该制备工艺稳定可行。体外释放试验结果表明,将该药物制成微晶后,释放度得到显著改善。

微柱离心-高效液相色谱法在测定注射用紫杉醇(白蛋白结合型)包封率中的应用

目的:采用微柱凝胶离心法(Micro-Column gel centrifugation,MCGE)-RPHPLC联用技术测定注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(Paclitaxelfor Injection(Albumin Bound))的包封率。方法:采用Sephadex G-50微柱离心对样品进行前处理,分离结合型药物与游离药物。色谱条件:Pro C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),乙腈-水(50∶50)为流动相,柱温30℃,流速1.0 mL·min^-1,检测波长228 nm。结果:紫杉醇在浓度范围0.0001~0.0601 mg·mL^-1与峰面积呈线性关系,r=0.9999,平均回收率为98.6%,RSD为1.1%(n=9)。微柱离心法能将结合型药物与游离药物完全分离,测得注射用紫杉醇(白蛋白结合型)的平均包封率为93.6%(n=3)。结论:该方法简便快速、重复性良好,可用于测定注射用紫杉醇(白蛋白结合型)的包封率。

胃漂浮型盐酸二甲双胍缓释片在中国健康受试者的生物等效性研究

目的比较胃漂浮型盐酸二甲双胍缓释片受试制剂和参比制剂在健康受试者中的生物等效性。方法用随机、开放、单剂量、双周期、双交叉的试验方法设计。空腹和餐后分别入组36例健康受试者,随机交叉单次口服盐酸二甲双胍缓释片受试制剂和参比制剂1 g,用液相色谱-串联质谱法测定血浆中二甲双胍的浓度。结果单次空腹口服受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:Cmax分别为(1046.72±291.78)和(1120.14±291.20)ng·mL^(-1),AUC0~t分别为(9922.59±2154.99)和(9962.50±1937.05)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(1.01×10^(4)±2115.24)和(1.01×10^(4)±1937.36)ng·mL^(-1)·h。单次空腹口服2种制剂的Cmax、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后的90%可信区间分别为83.66%~101.61%、91.55%~108.58%和91.62%~108.64%。单次餐后口服受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:Cmax分别为(1002.09±196.17)和(1025.83±237.30)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(1.05×10^(4)±1965.26)和(1.05×10^(4)±2259.47)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(1.06×10^(4)±2053.23)和(1.06×10^(4)±2302.61)ng·mL^(-1)·h。单次餐后口服2种制剂的Cmax、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后的90%可信区间分别为93.80%~103.07%、96.20%~103.92%和96.74%~104.15%。结论在空腹和餐后条件下,胃漂浮型盐酸二甲双胍缓释片受试制剂和参比制剂在中国健康受试者体内具有生物等效性。

泊沙康唑肠溶片的制备及Beagle犬体内药动学初探

目的:制备泊沙康唑肠溶片,并考察其在Beagle犬体内的初步药动学。方法:采用热熔挤出技术制备泊沙康唑分散体并压成片,利用差示扫描量热法和X线衍射技术对其表征,并考察其体外溶出曲线和Beagle体内药时曲线。结果:差示扫描量热法和X线衍射结果表明分散体中的泊沙康唑呈无定型态;泊沙康唑肠溶片体外溶出可达100%,约为泊沙康唑普通片的4倍;泊沙康唑肠溶片在空腹Beagle犬体内呈二室吸收动力学模型,权重系数为1/cc,AUC_(0-∞)为(2 554±224)μg·L^(-1)·h,约为泊沙康唑普通片的5倍;在饱腹Beagle犬体内呈一室吸收动力学模型,权重系数为1/cc,AUC_(0-∞)为(2 719±411)μg·L^(-1)·h,约为泊沙康唑普通片的3倍。结论:热熔挤出技术制得的泊沙康唑肠溶片有助于提高其体外的溶出度和体内的生物利用度;泊沙康唑具有食物依赖效应,制成肠溶片后食物效应降低,在餐后服用药效较佳。

两种测定盐酸伊立替康脂质体注射液中蔗糖八硫酸酯定量法的比较

采用高效液相色谱-示差折光检测器(HPLC-RID)和高压离子色谱-电导检测器(HPIC-CD)对盐酸伊立替康脂质体注射液中蔗糖八硫酸酯进行含量测定并比较,为脂质体制剂提供科学有效的分析方法。HPLC-RID法:采用Kromasil 100-5-NH2柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以0.8 mol·L-1硫酸铵溶液(pH 3.5)-乙腈(83∶17)为流动相,柱温30℃,检测器温度30℃,流速1.0 mL·min-1。HPIC-CD法:采用Dionex InPacTMAS11-HC阴离子交换柱(250 mm×4 mm,9μm),流速1.5 mL·min-1,柱温30℃,检测器温度35℃,淋洗液30 mmol·L-1氢氧化钠溶液。结果表明HPLCRID法和HPIC-CD法的专属性、检测限、定量限、线性、精密度、准确度、稳定性以及耐用性验证均符合要求。两种方法均可准确测定盐酸伊立替康脂质体注射液中蔗糖八硫酸酯的含量,经过独立样本T-检验表明两种方法测得结果无显著性差异。与HPLC-RID法相比,HPIC-CD法具有专属性强、灵敏度高、分析速度快、操作简便、成本低、环保等优点。

乙基纤维素对托法替布缓释片释放影响的研究

目的 以乙基纤维素为缓释材料,制备枸橼酸托法替布缓释片,并结合衣膜物理性能以及体外释放度评价释放性能。方法 采用单因素试验对以乙基纤维素为主的缓释衣处方进行优化,并通过对比参比制剂体外释放曲线的相似性进行评价。结果 乙基纤维素的型号及用量、包衣增重和增塑剂之间比例对药物释放均有显著影响;以乙基纤维素与羟丙纤维素和枸橼酸三乙酯组合制备的缓释片具有良好控释能力,衣膜物理性能较好,其体外释放行为与醋酸纤维素衣膜的释放行为一致,且衣膜的韧性及强度均优于醋酸纤维素衣膜。结论 采用乙基纤维素替代醋酸纤维素制备的枸橼酸托法替布缓释片,其体外释放行为可控,相同工艺下的生产成本可降低近40%。