1例胎儿多发翼状胬肉综合征产前超声及遗传学分析表现

多发性翼状胬肉综合征(multiple pterygium syndrome,MPS)为皮肤、肌肉及骨骼相关疾病,临床以多发翼状胬肉和关节屈曲挛缩为特征,可致关节严重运动障碍。MPS胎儿可出现宫内生长迟缓、颈部囊性水肿、胎儿水肿甚至胎死宫内等,出生后可身材矮小。

一例埃利伟综合征胎儿EVC2基因致病变异分析

目的:,联合多种测序技术分析1例埃利伟综合征(Ellis-van Creveld syndrome,EVC综合征)胎儿基因变异,为遗传咨询提供依据。方法:孕24周时超声检查提示胎儿双手轴后六指、四肢长骨短、心脏畸形和主动脉弓缩窄等。采集胎儿羊水及父母抗凝全血,提取基因组DNA,通过高通量测序平台进行Trio全外显子组测序(Trio-whole exome sequencing,Trio-WES)及低深度全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing,CNV-seq),利用Sanger测序及实时定量聚合酶链反应对疑似致病变异进行验证。结果:Trio-WES测序结果显示胎儿EVC2基因发生复合杂合变异:c.682G>C(p.A228P)纯合变异和loss1(Exon:2-22)all杂合缺失,经验证两个变异分别来源于其父母。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南判定:c.682G>C(p.A228P)和loss1(Exon:2-22)all均为可能致病性变异,评分依据分别为PM1+PM2_Supporting+PM3+PP4和PVS1+PM2_Supporting。该胎儿确诊为EVC综合征,经遗传咨询后孕妇选择终止妊娠。结论:EVC2基因的c.682G>C(p.A228P)和loss1(Exon:2-22)all复合杂合变异可能是该EVC综合征胎儿的致病原因,上述两种变异均为新发变异,扩充了EVC2基因的突变谱,同时为该病的产前遗传咨询提供了理论依据。

一例产前Silver-Russell综合征胎儿的基因变异分析

目的:对1例产前B超提示骨骼系统发育异常,疑似宫内生长受限的胎儿进行基因检测及生物信息学分析以明确其致病原因。方法:采集胎儿羊水及父母外周血,提取基因组DNA,利用高通量测序平台进行家系全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)及拷贝数变异测序(copy number variation sequencing,CNV-seq)技术检测,可疑结果经Sanger测序进行验证。结果:胎儿高迁移率族蛋白A2(high mobility group protein AT-Hook-2,HMGA2)基因存在c.223C>T(p.R75W)新发变异,导致氨基酸改变为p.R75W(p.Arg75Trp),为错义突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南评级,该变异判定为可能致病性(likely pathogenic):PS2+PM2_Supporting+PP3+PS4_Supporting。根据其临床表型,该胎儿被确诊为常染色体显性遗传的Silver-Russell综合征5型(Silver-Russell syndrome 5,SRS5)。Sanger测序确证了其变异的真实性。结论:HMGA2基因的c.223C>T(p.R75W)杂合致病性变异可能是SRS5的遗传学致病原因,扩充了该基因的变异谱,同时为该胎儿的产前遗传咨询和后续的干预措施提供了理论依据。

母源低比例TCF4基因嵌合变异所致Pitt-Hopkins综合征患儿1例的遗传学分析

目的探讨l例Pitt-Hopkins综合征患儿的遗传学病因。方法选取2021年2月24日就诊于甘肃省妇幼保健院医学遗传中心遗传门诊的1例Pitt-Hopkins综合征患儿及其一级亲属为研究对象。收集先证者的临床资料,提取先证者及其父母的外周血样基因组DNA进行家系全外显子组测序(trio-WES),针对候选变异进行Sanger测序验证,并对先证者进行染色体核型分析,对其再孕母亲进行超高深度测序和羊水产前诊断。结果先证者表现为特殊面容、通贯掌、精神发育迟滞及智力异常。基因检测提示其携带TCF4基因c.1762C>T(p.Arg588Cys)杂合变异,其父母均为野生型。该变异既往未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评估为可能致病。超高深度测序提示先证者母亲该位点的变异率为2.63%,提示存在低比例嵌合。羊水产前诊断结果提示胎儿未携带同样的致病变异。结论先证者TCF4基因c.1762C>T杂合变异可能是其遗传学病因,其致病变异可能源于母亲的低比例嵌合变异。

Cardiac-Urogenital综合征胎儿的基因变异分析

目的 探讨Cardiac-Urogenital综合征(CUGS)胎儿的遗传学特征,以明确病因并提供遗传咨询和生育指导。方法 选取2022年甘肃省妇幼保健院确诊的1例CUGS胎儿为研究对象。采集胎儿羊水及其父母的外周血,提取基因组DNA,进行家系全外显子测序(trio-WES)及低通量全基因组测序(CNV-seq)。应用Sanger测序技术对可疑致病突变位点进行家系验证。结果 trio-WES检测结果显示胎儿MYRF基因第25内含子存在c.3301-2A>C经典剪切变异,为自发杂合变异,父母均为野生型。该变异未检索到相关文献报道,在普通人携带频率数据库如千人基因组、gnomAD等中均未收录,为新发变异。按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南评估为可能致病性(likely pathogenic,PVS1+PM2_Supporting)变异。结论 基于超声结合全外显子组测序可快速、可靠地确诊CUGS患儿,为临床对胎儿的决策提供支持。同时,我们发现MYRF基因的1个新发且自发突变,国内外均未见报道,扩充了MYRF基因致病突变谱,为疾病的临床诊断和遗传咨询提供理论依据。

2例DGUOK基因相关线粒体DNA耗竭综合征的临床及基因变异特征

目的 探讨2例线粒体DNA耗竭综合征(MDS)患儿的临床特征与基因变异特点。方法 回顾性分析2例肝脑型MDS患儿的临床资料及基因检测结果,并进行相关文献复习。结果 先证者1为2日龄男婴,临床表现为严重代谢性酸中毒,肝功能异常及脑白质病变等。全外显子测序提示DGUOK基因存在c.534G>A(p.T178X)纯合无义变异,产生含有178个氨基酸的截短蛋白。Sanger测序验证其父母和姐姐均携带该位点杂合变异。先证者2为1日龄男婴,主要临床表现为黄疸,肝功能受损。全外显子测序提示DGUOK基因存在c.313C>T(p.R105X)纯合变异,生成含有105个氨基酸的截短蛋白,变异遗传自父母。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南,2例变异均评估为致病性(PVS1+PM2+PM3)。结论 DGUOK基因的纯合变异可能是导致本文报道2例患儿发病的遗传学病因,拓展了DGUOK基因变异谱。