有机合成与生命科学

近年来化学界中越来越多的人正在卷入未来化学的大讨论中。化学随着整个自然科学的高速发展,正经历着分化和重组的新时代。老的学科分界线正在变得模糊,化学正在不断渗入到其它学科中去,而其它学科也拓展到了化学领域内。

基于化学蛋白质组学的药物靶标鉴定

通过药物靶标鉴定,可以建立药物活性与细胞表型之间的联系,阐明药物的作用机理,还可以发现药物的脱靶效应和耐药性机制,发现治疗药物的新靶点,并在药物开发的早期阶段预测可能存在的毒性,降低药物研发失败的风险。目前虽然科学技术取得了飞速发展,但是鉴定药物靶标依然是一件令人生畏的工作。本文对近10年来药物靶标鉴定方面的研究进展,特别是无化学标记的新技术进行了评述。

白花蛇舌草免疫多糖结构的研究

白花蛇舌草(Hedyotis diffusa Willd)系茜草科(Rubiaceae)耳草植物,广泛分布于亚洲热带地区,我国云南、广西、福建、浙江和江苏等地均有生长。民间常用此草内服治疗小儿疳疾、毒蛇咬伤、癌肿及肠道疾病,外用治疗各种疮?及跌打刀伤等症。近年研究表明,白花蛇舌草具有增强非特异性免疫作用。

2D NMR与分子力学计算研究带R＿F长链麦芽糖的溶液构象

本文研究带Ｒ＿Ｆ长链的麦芽糖在ＤＭＳＯ中的溶液构象。从一系列ＮＯＥＳＹ谱算得８对Ｈ－Ｈ之间的距离。分子力学计算中，根据能量最低原则，算得φ＿（ｏｃ１＇ｏｃ４）角为８９．４°，中φ＿（ｏｃ６ｃ５ｏ）（及φ＿（ｏｃ６＇ｃ５＇ｏ）角）角为－１７７．２°时的构象最为稳定，从这一稳定构象读得的相应８对Ｈ－Ｈ间的距离与ＮＯＥＳＹ的结果符合。

基于毛细管电泳的天然产物中酶抑制剂筛选研究进展

人类疾病的发生往往与体内各种酶的功能失调密切相关,因此酶一直是目前新药研发的重要靶标。天然产物是发现新药的宝贵资源,但是由于成分复杂,活性筛选一直受制于耗时费力的分离纯化过程。毛细管电泳(CE)技术由于具有样品和试剂消耗少、灵活多样的分离模式且不受样品基质干扰的特点,可以直接从粗提物开始筛选活性成分,在复杂样品活性筛选中显示出独特的优势。该文综述了近十年来CE在天然产物中酶抑制剂筛选的研究进展。其中重点介绍了CE应用于重要药物靶标,包括转移酶(激酶)、水解酶以及氧化还原酶等方面的应用,总结了用于酶抑制剂筛选的电泳分离模式和酶动力学研究,并展望了CE用于天然产物中活性成分筛选的应用前景。

中药多糖及人血清中糖蛋白N-糖链的毛细管电泳指纹图谱研究

该文建立了激光诱导荧光毛细管电泳(CE-LIF)检测中药多糖和人血清糖蛋白中N-糖链的分析方法。利用8-氨基芘-1,3,6-三磺酸钠(APTS)为柱前荧光衍生试剂,结合CE分析,可在15 min内同时测定7种中性单糖。该方法应用于中药制剂和药物植物中单糖组成和含量的测定,加标回收率为88.0%~102%,相对标准偏差(RSD)小于3.0%。该方法灵敏度高、准确性好、实用可靠,适合于监控中药制剂中糖类物质的种类和含量。同时,基于毛细管凝胶电泳方法(CGE)建立了人血清中糖蛋白的N-糖链指纹图谱。利用中性涂层聚乙烯醇(PVA)有效地抑制电渗流,增加分离时间,实现了糖链异构体的有效分离。对5μL人血清进行毛细管电泳分析,共分离得到17个组分。这为进一步研究复杂生物体系血清蛋白的糖基化变化提供了可能性。

毛细管电泳-无鞘流电喷雾质谱用于药物分析

毛细管电泳-质谱联用技术具有分离效率高、检测灵敏度高、样品消耗量少,可同时提供样品的结构信息等优点,成为复杂样品分离分析的强有力工具。但是,毛细管电泳与质谱联用的接口技术依然未能很好的解决。为了拓展我们发展的金箔包裹的毛细管电泳分离柱尖端直接作为喷雾电极和无鞘流质谱接口的应用,本文报道了用无鞘流接口毛细管电泳-电喷雾质谱联用(CE-ESI-MS)分析5种酪氨酸激酶抑制剂(舒尼替尼、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、达沙替尼、埃罗替尼)的研究结果。这种接口集分离与电喷雾离子化于一根毛细管中,制作简单,成本低廉,且可批量制作。实验发现采用非水毛细管电泳分离模式不仅可以对5种酪氨酸激酶抑制剂实现基线分离,而且可以获得稳定的质谱信号。考察了电解质溶液组成对分离效果的影响,得到优化的背景电解质组成,即含2%(v/v)乙酸及5 mmol/L乙酸铵的乙腈-甲醇(80∶20,v/v)混合溶剂。在优化的条件下,5种激酶抑制剂可以得到基线分离,无鞘接口也可以长时间保持稳定的电喷雾,分析物的保留时间日内、日间重复性(RSD值)分别小于0.5%和0.8%,接口批次间的RSD值小于2.6%。与水相分离条件下的CE-MS对比,非水相条件下的5种酪氨酸激酶抑制剂的分离柱效更高,检测灵敏度更高,绝对检出限达到amol级。此外,采用无鞘流CE-MS分析了各类有机酸(千层纸素A、丹酚酸C和迷迭香酸)和脂溶性的大环内酯类抗生素(阿奇霉素、红霉素和环孢素A),均可以获得良好的分离效果和质谱检测结果。

糖苷键水解过渡态的模拟—2-(对甲氧苯基)-亚氨基哌啶的合成和晶体结构

由戊内酰胺和三氯氧磷,对甲氧苯胺一步反应合成了2-(对甲氧苯基)-亚胺基哌啶,并对所得化合物进行IR,UV,~1H NMR,^(13)C NMR和X-ray表征。X-ray结果显示含N的六元环是一个半椅式构型,N_1,C_8,C_9,N_2,C_(12)基本上在同一平面,N_2,C_8,N1,C_5存在共振结构,在弱酸体系中其半椅式构型和电荷分布与不稳定的过渡态相类似。

糖作为EPC合成手性源

近二十年来,有机合成化学有了很大的发展。对于一个复杂分子,化学家们不再满足于消旋体的合成,而是越来越致力于合成光学纯的目标分子。这就是通常所说的对映纯化合物的合成(Enantiomeric Purity Compound,简称EPC)。

邻苯二甲酸为背景吸收电解质的毛细管电泳法测定低分子量肝素中的阴离子

在生产和贮存低分子量肝素的过程中,糖链上的硫酸酯基团会被水解而损失活性,因此肝素样品中常可以检测到游离的硫酸根离子,此外在生产过程中还会引入其他阴离子。为了检测低分子量肝素的质量稳定性,常用离子色谱检测低分子量肝素中游离的阴离子。但是相对分子质量较大的低分子量肝素会污染离子色谱柱和抑制器。为此发展了一种灵敏的毛细管电泳方法用于测定低分子量肝素中游离的SO^(2-)_4、Cl^-、F^-、PO^(3-)_4和OAc^-。不同于常用的背景吸收离子铬酸根,采用邻苯二甲酸根作为背景吸收电解质。与铬酸根相比,邻苯二甲酸根与所有待测阴离子电泳淌度匹配得更好,因此可以获得较窄的峰形。而且邻苯二甲酸根在230 nm检测波长下的摩尔吸光系数(4 754 L/(mol·cm))比铬酸根(254 nm,2 400 L/(mol·cm))高。因此,可以将毛细管电泳检测阴离子的灵敏度提高到与离子色谱法相当的水平。通过验证,该方法在0.002~1 mmol/L的浓度范围内具有较好的线性关系,日内(n=6)和日间(n=3)迁移时间和峰面积的相对标准偏差均小于3%。所测阴离子的检出限(S/N=3)和定量限(S/N=10)分别为0.4~0.8μmol/L和2~4μmol/L。该方法可用于监测低分子量肝素的稳定性。

烯二炔抗肿瘤抗菌素的合成进展

当前,自然科学正在经历着一场重大的转变。化学发展的主要趋势之一就是利用化学的多重性,去探索生命科学中的复杂问题。其中,复杂并具有生物活性天然物质的合成无疑扮演着一个十分重要的角色。

胶束电动色谱柱上酶反应测定低分子量肝素的抗凝血活性

发展了一种基于胶束电动色谱(MEKC)结合柱上酶微反应的方法,用于测定低分子量肝素(LMWHs)的抗凝血活性。肝素与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合后,将ATⅢ抑制凝血因子10(FXa)活性提高了约1000倍。通过测定FXa水解生色肽底物CPS产生的对硝基苯胺(p-NP)就可以测定FXa的活性。因此,通过LMWHs抑制FXa产生的对硝基苯胺的量就可以测定抗凝血活性。该方法将毛细管柱端作为微量的酶微反应器,以呋喃妥英(nitrofurantoin,NF)作为内标,依次将LMWHs溶液、ATⅢ溶液、FXa和CPS溶液导入毛细管柱端,反应物经过分子扩散、横向层流扩散混合和电压混合后反应。反应结束后,采用MEKC分离模式将产物对硝基苯胺与底物以及其他大分子分离,在其最大波长380 nm下测定产生对硝基苯胺的量,从而确定LMWHs的抗凝血活性。该方法具有自动化、重复性好、灵敏度高、样品消耗量少的优点,而且不受其他成分的干扰,可用于各种复杂样品(如血浆)中LMWHs抗FXa活性的监测。

经由铜催化的串联反应高效合成异香豆素

邻溴苯甲酸与末端炔烃经由碘化亚铜/氨基酸催化的Sonogashira碳碳键偶联反应和随后的环化过程可以被用来方便地合成3-烷基取代的异香豆素.该串联反应在70℃下进行,条件温和,选择性好,催化剂廉价易得,后处理方便.同时我们发现带有不同官能团的邻溴苯甲酸和末端炔烃均可以发生正常的反应而无副产物生成,因此,本方法是一个高效而普适性强的合成异香豆素的新途径,可望在合成带有这种结构的功能分子的过程中得到应用.

药物研发领域中的开放访问数据库

开放访问数据库的发展极大推动了各领域的科学研究.本文以药物研发的几个代表性阶段为主线,介绍了该领域涉及的一批主流开放数据库,旨在为读者描绘药物研发领域值得关注的信息资源.另外,本文介绍了本课题组开发的PDBbind-CN数据库的构建过程和基本内容,这是一个致力于收集生物大分子复合物结构和亲合性数据的开放访问数据库,在药物分子设计领域中得到了国内外同行的广泛应用.