SKI-Ⅱ联合顺铂对人胃癌裸鼠移植瘤抑制作用及其机制探讨

目的:研究鞘氨醇激酶-1(sphingosine kinase-1,SphK1)在胃癌裸鼠移植瘤血管生成中的作用及其作用机制。方法:建立人胃癌SGC7901裸鼠移植瘤模型后,将荷瘤小鼠随机分为4组,分别予以腹腔注射生理盐水、SKI-Ⅱ、顺铂和SKI-Ⅱ联合顺铂干预治疗,1次/周,共3周。每隔3d测1次肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线,计算抑瘤率;蛋白质印迹法法检测瘤体中SphK1和VEGF的表达;免疫组化方法检测瘤体SphK1、VEGF和CD34的表达情况及计算瘤体内瘤体微血管密度(microvessel densitv,MVD)。结果:与生理盐水组相比,3组治疗组均有抑制肿瘤生长作用,SKI-Ⅱ组和顺铂组抑瘤率分别为(48.69±1.39)%和(75.24±1.19)%;其中以SKI-Ⅱ联合顺铂组抑瘤作用最为明显,抑瘤率达(90.25±1.53)%,各组抑瘤率之间差异有统计学意义,F=1865,P<0.001。免疫组化结果示,SKI-Ⅱ和SKI-Ⅱ联合顺铂组SphK1蛋白表达分别为(45.62±7.54)%和(20.50±5.96)%,VEGF蛋白表达分别为(45.38±7.82)%和(22.25±4.74)%,瘤体内的MVD为15.12±1.55和9.38±1.92,与对照组差异有统计学意义,P<0.001。单用顺铂对SphK1表达(82.50±5.95)%)、VEGF的表达(83.25±4.40)%及瘤体内MVD(24.50±5.42)的影响差异无统计学意义,P>0.05。Pearson相关分析显示,瘤体组织SphK1与VEGF的表达呈正相关,r=0.968,P<0.001;瘤体组织MVD计数与VEGF表达呈正相关,r=0.862,P<0.001。蛋白质印迹法检测结果示,SKI-Ⅱ及SKI-Ⅱ联合顺铂组可显著下调SphK1和VEGF的表达,P<0.001,单用顺铂对SphK1和VEGF的表达差异无统计学意义,P值分别为0.083和0.165。结论:下调SphK1的表达后,可减少VEGF合成与分泌,并抑制肿瘤血管生成,可能是抑制裸鼠胃癌移植瘤生长的途径之一。