生长分化因子15:减重治疗的新靶点

肥胖是诱发糖尿病(diabetes mellitus,DM)、高血压等疾病的独立危险因素,是导致早衰甚至死亡的重要原因[1]。而体重减轻5%~10%可显著改善健康问题,减轻15%以上可明显延缓2型DM(type 2 DM,T2DM)等疾病的发生、发展[2]。然而,无论是生活方式干预、药物治疗还是代谢手术,都存在依从性差、耗时长以及易反弹等局限。因此,需寻找更有效的减重靶点。2006年,Baek等[3]首次观察到生长分化因子(growth differentiation factor 15,GDF15)对小鼠体重的影响。

生酮饮食诱导db/db小鼠肝脏脂肪沉积

目的:研究生酮饮食(ketogenic diet,KD)对db/db小鼠肝脏脂质沉积的影响及其机制,探讨KD治疗db/db小鼠的安全性。方法:选用8周龄db/db雄性小鼠20只作为肥胖2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)动物模型,适应性喂养3周后,最终18只纳入研究,随机数字表法分为正常喂养(ND)组、KD组、75%热量限制(calorie restriction,CR)组,每组6只。另将8周龄C57BL/6雄性小鼠6只作为正常对照(C)组,以标准饲料喂养。C组、ND组自由进食标准饲料,KD组自由进食生酮饲料,CR组作为阳性对照组,每日摄入ND组75%的标准饲料。干预4周后,由于实验过程中KD组及CR组分别有2只及1只小鼠不明原因死亡,按随机数字表法每组纳入3只小鼠进行统计分析。检测各组小鼠空腹甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平;观察小鼠肝脏形态和结构及肝脏组织中脂滴大小和数量;定量聚合酶链反应(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)法检测肝脏组织固醇调节元件结合蛋白1C(sterol regulatory elementbinding protein 1C,SREBP1C)、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(stearoyl-CoA desaturase 1,SCD1)、酰基辅酶A氧化酶1(acyl-CoA oxidase 1,ACOX1)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptorα,PPARα)、白细胞分化抗原36(cluster of differentiation 36,CD36)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、基质金属蛋白酶13(matrix metalloproteinase 13,MMP13)、组织金属蛋白酶抑制物1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP1)、Ⅲ型胶原a1(typeⅢcollagen a1,Col3a1)及Ⅰ型胶原a1(typeⅠcollagen a1,Col1a1)等相关因子的表达;免疫组化及蛋白质印迹法检测肝脏组织中CD36的表达水平。结果:与ND组相比,KD组小鼠TG、TC及LDL-C水平无明显改善,CR组小鼠TG水平显著降低(P<0.05)。KD组较ND及CR组肝脏空泡变性增加,脂质沉积增多。qPCR结果显示,与ND组相比,KD组PPARα、ACOX1等脂质分解代谢基因差异无统计学意义;CD36表达明显升高(P<0.05);IL-1β、TNF-α等炎症因子表达明显升高(P<0.05);MMP13表达显著下降(P<0.05),其余肝纤维化相关基因表达无明显变化。与ND组相比,KD组CD36蛋白表达水平显著增加(P<0.05)。结论:KD诱导db/db小鼠肝脏脂质沉积,加重肝脏炎症水平。因此,在使用KD治疗肥胖及肥胖相关疾病时,要密切关注肝功能的变化,优化KD方案,预防其不良反应。

生酮饮食改善db/db小鼠胰岛β细胞去分化

目的研究生酮饮食(KD)对db/db小鼠胰岛β细胞去分化的影响。方法选用8周龄2型糖尿病小鼠模型db/db雄性小鼠,适应性喂养3周后,分为正常喂养组(ND)、生酮饮食组(KD)、75%热量限制组(CR),另将8周龄C57BL/6雄性小鼠作为正常对照组(C),以标准饲料喂养。C、ND组自由进食标准饲料,KD组自由进食生酮饲料,CR组作为阳性对照组,每日以ND组75%的热量进食标准饲料。不同饮食干预4周后,检测各组小鼠体重、空腹血糖、空腹胰岛素、糖耐量及血β-羟丁酸水平;苏木精-伊红染色观察小鼠胰腺组织内胰岛的形态和结构;免疫荧光共染观察小鼠胰岛β细胞特异性转录因子的表达。结果饮食干预4周后,与ND组相比,KD组小鼠空腹血糖、胰岛素和葡萄糖曲线下面积显著降低(P<0.05);KD组胰岛形态和结构较规整,胰岛细胞数量增加;胰腺免疫荧光共染显示KD恢复胰岛β细胞的数量和排列及胰岛β/α细胞比例,恢复胰腺十二指肠同源盒-1等β细胞特异性转录因子的表达。结论KD可降低db/db小鼠的空腹血糖和胰岛素,改善糖耐量,可能与其能够恢复β细胞特异性转录因子的表达,逆转胰岛β细胞去(转)分化有关。