羟丙基-β-环糊精的合成

对羟丙基-β-环糊精(注射级)的合成路线进行了优化,结果显示,优化后的工艺成本较低,适用于工业生产,收率可达100%,平均取代度控制在4.0～5.0,β-环糊精残留控制在≤0.3%。

头孢曲松钠的精制

头孢曲松钠比容直接关系到下游制剂企业的分装,比容越小,越利于分装;而结晶液的分离方式影响其比容。为了降低头孢曲松钠比容,对其结晶工艺进行了初步研究。分别采用抽滤器与离心机分离头孢曲松钠结晶液,探讨了抽滤器与离心机对最终产品比容的影响。实验结果表明,采用离心过滤结晶液,产品的比容为2.8,明显小于采用抽滤过滤的产品比容(4.17)。该精制工艺有效地改进了产品的比容,使得下游客户易于分装。

AE-活性酯的合成

改进了AE-活性酯的合成路线,对工艺进行了优化,去掉三苯基膦,采用较为平和的其他溶媒体系来进行合成反应,得到AE-活性酯。结果显示,优化后的工艺成本较低,质量较好,适合于工业生产。

新方法合成头孢噻肟酸

新方法合成头孢噻肟酸采用新旧工艺交叉组合优化,新方法对溶解后的7-ACA进行萃取分相,去除其中的杂质,然后在与AE-活性酯在催化剂的催化下反应生成头孢噻肟酸。有效地将头孢噻肟酸合成工艺进行了改进,得到的头孢噻肟酸单杂<0.8%,总杂<1.4%。使用杂质低的头孢噻肟酸制成头孢噻肟钠成品的吸光度(430nm波长)有了很大的改善。

无菌产品细菌内毒素的控制

论述了细菌内毒素的有关问题,以及与热原,细菌的关系,并结合无菌原料药生产企业中无菌室的实际情况,分析了产生细菌内毒素的关键点,提出了如何去除细菌内毒素,为无菌车间注射级产品细菌内毒素的管理提供了思路方法。

消旋正丁基苯酞拆分方法的改进

对消旋正丁基苯酞的化学拆分方法进行了改进,提高了终产物的光学纯度和总收率。方法如下:先将消旋正丁基苯酞在氢氧化钠水溶液中开环、酸化,再与拆分试剂——左旋α-苯乙胺反应得到2个非对映异构体胺盐的混合物,然后用丙酮和左旋α-苯乙胺的混合溶液重结晶,得到左旋正丁基苯酞的左旋α-苯乙胺盐,酸性条件下将其解离并环合,减压蒸馏得到左旋正丁基苯酞,并通过对比实验确定了最优化的工艺条件。改进后的拆分方法有效抑制了左旋正丁基苯酞的左旋α-苯乙胺盐在重结晶过程中的热分解,提高了产物左旋正丁基苯酞的光学纯度(>99%ee)和总收率(>25%)。

头孢噻肟酸的合成

改进了头孢噻肟酸的合成路线,去掉四氢呋喃(THF),改用较为平和的一些溶媒体系来进行合成反应,得到头孢噻肟酸。结果显示,改进后的工艺成本较低,适用于工业生产,收率可达165%以上。

头孢呋辛钠的精制

对头孢呋辛钠精制生产工艺进行了改进,结果显示,优化后的工艺适用于工业生产,摩尔收率>95%,色级≤2#。

头孢噻肟钠的精制

无菌头孢噻肟钠在生产过程中最易出现的问题是产品的乙酸乙酯残留溶媒高和比容高。通过改进头孢噻肟钠结晶溶媒体系组成、调整反应参数、摸索最佳结晶方法和条件,有效地改进了头孢噻肟钠的结晶工艺,解决了头孢噻肟钠成品残留溶媒和比容这两项指标,其中乙酸乙酯残留溶媒<0.5%,比容为2.5～3.0。