HUWE1基因变异致X连锁智力障碍临床表型和遗传学分析

目的探讨HUWE1基因变异导致的X连锁智力障碍(XLID)的临床表型和遗传学特点。方法收集1例XLID患儿的临床资料和实验室检测结果,采用全外显子组测序检测XLID患儿及其父母的基因变异情况。采用Sanger测序验证变异位点。对变异位点进行生物信息学分析,以明确其致病性。检索XLID相关文献,对XLID的临床表型和遗传学特点进行总结和分析。结果XLID患儿具有智力障碍、运动和语言发育迟缓、身材矮小、伴特殊面容等临床特点。全外显子组测序结果显示,患儿HUWE1基因存在错义变异[c.12227C>G(p.Pro4076Arg)]。Sanger测序结果显示患儿存在该变异位点,其父母该位点无变异。检索ESP数据库、千人基因组数据库、ExAC数据库和gnomAD数据库,该变异位点未被收录。HUWE1蛋白三维结构分析结果显示,HUWE1基因c.12227C>G(p.Pro4076Arg)变异会导致蛋白HECT结构域灵活性下降。文献复习结果显示,51例由HUWE1基因变异导致的XLID患者的临床表现主要为中重度智力障碍(92%)、运动发育迟缓(92%)、语言发育延迟(83%)、身材矮小(78%);共有27个变异位点(错义变异25个、剪切变异2个),其中11个变异位点(涉及21例患者)位于HUWE1基因的HECT结构域,患者均表现为中重度智力障碍(100%),典型面容为眼窝深陷(93%)、眼睑裂狭小(93%)和内眦赘皮(85%)。结论变异位于HUWE1基因HECT结构域的XLID患者临床表型更严重,具有可识别的特殊面容。发生智力障碍,身材矮小,且具有特殊面容的患者应考虑XLID,基因检测可明确诊断。

PYCR1相关常染色体隐性皮肤松弛症患儿临床表现及遗传学特征分析

目的探讨PYCR1相关常染色体隐性皮肤松弛症(ARCL)患儿的临床表现及遗传学特点。方法收集1例PYCR1相关ARCL患儿的临床资料,对先证者及其父母行全外显子测序,并结合文献对ARCL的临床表现和遗传学特点进行分析。结果患儿身高81.7 cm(-2.48s),体质量8.0 kg(-2.68s),特殊面容,斜颈,胸腹壁静脉显露,躯体皮肤松弛、皱纹明显。既往有隐睾及腹股沟斜疝手术史。患儿PYCR1基因第4号外显子存在复合杂合变异(c.345delC/p.Arg115Glyfs*7和c.413G>A/p.Gly138Asp),其中c.413G>A/p.Gly138Asp为尚无文献报道的新变异。文献已报道114例PYCR1相关ARCL,加上该例患儿共115例,主要临床表现为:早老外观,包括皮肤松弛[100%(84/84)]、皮肤皱纹明显[97.8%(88/90)]以及智力障碍、全面发育迟缓[95.2%(100/105)];骨关节异常,包括关节松弛[94.2%(65/69)]、骨密度降低[73.8%(45/61)]、拇指内收畸形[63.4%(26/41)]、髋关节脱位[59.6%(53/89)];特殊面容,包括三角脸[93.1%(27/29)]、小头畸形[72.6%(45/62)]、身材矮小[83.6%(51/61)]。结论患者临床表现为早老外观、关节松弛、智力障碍、全面发育迟缓、特殊面容和身材矮小时应考虑PYCR1相关ARCL。基因检测有助于确诊。

儿童特纳综合征1089例临床特征及诊治现状

目的了解中国儿童特纳综合征(TS)的临床特征及诊疗情况。方法横断面研究。选择2019年8月至2023年11月全国特纳综合征诊疗协作联盟数据平台录入的1089例TS患儿为研究对象,对其临床特征(生长发育情况、性发育情况、系统器官畸形等)、核型分布、实验室检查及治疗现状等进行回顾性分析。结果1089例TS患儿中809例详细记录了核型,其中45,X 317例(39.2%),X染色体结构变异89例(11.0%),45,X/46,XX嵌合体158例(19.5%),伴X染色体结构变异的嵌合体209例(25.8%),含有Y染色体物质36例(4.4%)。824例患儿的确诊年龄为9.7(6.4,12.2)岁。确诊时患儿的身高标准差积分为-3.1±1.2,553例患儿行生长激素激发试验,其中352例(63.7%)生长激素峰值<10μg/L;760例患儿行胰岛素样生长因子1(IGF1)检测,577例(75.9%)IGF1水平低于正常,290例(38.2%)IGF1标准差积分≤-2。471例年龄≥8岁的患儿中,132例(28.0%)出现自发性性发育,10例出现自发性月经,2例有规律的月经周期。自发性性发育和自发性月经初潮的患儿骨龄分别为(11.0±1.7)、(12.0±2.2)岁。患儿相对常见的躯体特征为肘外翻311例(28.5%)、颈蹼188例(17.2%)、后发际低185例(17.0%)、盾状胸153例(14.0%)、腭弓高窄127例(11.6%)、第4掌骨短43例(3.9%)、脊柱异常38例(3.5%)等。合并先天性心血管异常和泌尿系异常的患儿分别为91例(19.4%)和66例(12.0%)。33例(7.2%)患儿肝脏超声提示存在脂肪肝、肝大、肝内胆管结石、合并脾大等。23例行糖耐量试验的患儿中,有2例诊断糖尿病、4例存在糖耐量异常。669例(80.7%)患儿确诊后应用了重组人生长激素(rhGH)治疗,起始治疗年龄为(9±4)岁,骨龄(8.3±3.2)岁。112例(19.4%)患儿进行了性激素替代治疗,起始治疗年龄为(14±4)岁,骨龄(12.6±1.2)岁。结论中国儿童TS的核型以45,X单体和嵌合体为主,临床主要表现为身材矮小(呈矮胖体型)和性腺发育不良。少数患儿身高可在正常范围;部分年龄≥8岁的患儿可出现自发性性发育。部分患儿合并躯体特征,先天性心血管、泌尿系统异常,下丘脑-垂体-IGF1轴功能异常,少数出现糖耐量受损和糖尿病。大多数患儿确诊后应用了rhGH治疗,少数患儿开始了性激素替代治疗。

ANKRD11基因变异致Keishi-Bukuryo-Gan综合征3例

Keishi-Bukuryo-Gan综合征(Keishi-Bukuryo-Gan syndrome,KBGS,OMIM 148050,Orpha 2332,ICD Q87.8)是一种罕见的累及全身多个系统的先天性遗传代谢综合征,其病因可分为ANKRD11(ANKYRN REPEAT DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 11)基因变异和16q24.3染色体微缺失。1975年,HERRMANN等[1]首次报道了3个不同家系的7例KBGS患儿,并以3个家系姓氏首字母命名该病。KBGS主要的临床表现为大上中切牙、特殊面容、身材矮小、骨骼异常和神经系统受累等[2-3],为常染色体显性遗传[1,4]。笔者报道3例ANKRD11基因变异导致的KBGS,结合国内外文献对KBGS进行复习,以提高对此病的认识。

生长激素治疗儿童特发性矮身材的研究进展

特发性矮身材(idiopathic short stature,ISS)是一组病因未明的矮身材疾病的总称。人们对ISS的认识最早可追溯至20世纪70年代。生长激素(growth hormone,GH)已被美国、比利时、瑞典、中国等国家批准用于改善ISS患儿身高。该文回顾了对ISS的认识过程及介绍GH治疗ISS的历史进程、以期为临床工作提供参考。

12例努南综合征患儿的临床特征及重组人生长激素疗效观察

目的:探讨努南综合征患儿的临床表现和遗传学特点,总结重组人生长激素的治疗效果。方法:收集2015年9月至2021年4月就诊于福建医科大学附属福州儿童医院经基因检测确诊的12例努南综合征患儿的资料。以身高低于2个标准差或第3百分位为身材矮小的评判标准,对7例患儿进行重组人生长激素(rhGH)治疗,每3个月随访一次。结果:12例患儿均表现为特殊面容,身材矮小11例,先天性心脏病5例,面部雀斑4例,咖啡斑3例,智力障碍3例,隐睾3例,喂养困难2例,骨骼畸形包括脊柱侧弯2例、鸡胸2例、漏斗胸1例,肋骨发育不良合并短指1例,远视1例,近视1例,青春发育期提前1例。基因检测结果显示,10例患儿携带PTPN11基因突变,1例患儿携带RIT1基因突变,1例患儿携带RAF1基因突变,所有突变均分类为致病性或可能致病性。7例患儿rhGH平均治疗时间为(1.5±0.8)年。与治疗前比较,rhGH治疗后患儿生长速率增加[治疗前(2.8±1.0)cm/年,治疗后(8.3±1.6)cm/年,P<0.01],治疗3~6个月时生长速率最大,此后随着治疗时间的延长生长速率逐渐减小。7例患儿治疗期间胰岛素样生长因子1水平较治疗前均增加,但仍维持在正常范围。结论:努南综合征临床表型谱广,涉及全身多个系统,基因检测可明确诊断。身材矮小的努南综合征患儿rhGH治疗可提高生长速率、改善身高,且治疗期间未见明显不良反应。

黄体生成素基础值对不同体质量指数女童中枢性性早熟的诊断价值

目的:探讨黄体生成素(LH)基础值对不同体质量指数(BMI)女童中枢性性早熟(CPP)的诊断价值及相应界值点。方法:选取2014年1月至2018年12月在福建医科大学附属福州儿童医院内分泌遗传代谢科就诊的6~8岁出现乳房发育的女童1087例,就诊时乳房为Tanner B2或B3期,并根据年龄-性别对应的BMI百分位数分为正常体质量组(840例)、超重组(133例)及肥胖组(114例)。患儿均行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验等检测。采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析,并绘制受试者工作特征曲线(ROC)。结果:正常体质量女童GnRH激发阳性组393例,阴性组447例;超重女童GnRH激发阳性组72例,阴性组61例;肥胖女童GnRH激发阳性组40例,阴性组74例。正常体质量、超重、肥胖女童用于诊断CPP的LH基础值的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.826、0.774、0.801,约登指数最大时LH基础值的界值分别为0.245 IU/L、0.225 IU/L、0.145 IU/L,敏感度分别为63.9%、65.3%、80.0%,特异度分别为87.9%、82.0%、71.6%;LH基础值的界值分别为0.455 IU/L、0.480 IU/L、0.335 IU/L时,特异度均达96.6%以上。结论:LH基础值用于不同BMI女童CPP的诊断均具有良好的应用价值,其中肥胖女童CPP诊断界值点最低。

以乳房发育提前为首发症状的MRKH综合征4例临床分析

目的报告4例以乳房发育提前为首发症状的MRKH综合征(Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome)患儿,并分析其临床特点,以提高对该病的认识。方法回顾性分析福建医科大学附属福州儿童医院2017年11月至2020年12月诊断的4例MRKH综合征患儿的临床表现、实验室检查、影像学及遗传学特点。结果 4例患儿首次就诊年龄为6岁9月龄至8岁4月龄,均因"乳房发育提前"就诊,其中1例伴有阴毛早现。4例促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)兴奋试验示黄体生成素(luteinizing hormone,LH)峰值分别为3.57、6.24、11.5、4.44 IU/L;卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)峰值分别为9.95、16.7、13.8、14.2 IU/L。盆腔彩超检查发现3例子宫缺如、1例子宫发育不良。盆腔磁共振成像(MRI)检查均未显示子宫及宫颈。4例患儿骨龄均超前,染色体核型均正常(46,XX),例1、例2、例3行全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)未发现致病性变异,例2、例3、例4行拷贝数变异(copy number variation sequencing,CNVs)检测未发现致病性变异。结论超声检查发现子宫缺如或发育不良需考虑MRKH综合征,盆腔MRI检查可帮助确诊。

生长板发育的新型调控因子

长骨干骺端生长板是线性生长的结构基础,是一种动态的高度分化的软骨结构。软骨细胞的增殖、分化、肥大及细胞外基质的形成,是生长板发育、线性生长的关键。生长板发育异常将导致矮身材,其机制复杂,多种调节因子通过不同的机制对生长板发育进行调节。除了经典的基因SOX9、ACAN、RUNX2外,近年来,随着全外显子测序的普及,更多的致病基因得以发现。新的调控因子涉及了多种生物过程,包括细胞外骨架、细胞内信号转导、核糖体转录加工、蛋白质类泛素化修饰、表观遗传修饰,丰富了矮身材的基因调控网络。本文就一些新型调控因子在生长板发育中的作用作一综述。

力欣奇继续医学教育园地——思考病例系列(10)答案

(病例见本期彩页)应完善检查:24h尿电解质,肾素、血管紧张素、醛固酮、皮质醇、促肾上腺皮质激素,甲状腺功能等激素测定,基因检测。检查结果:24h尿电解质:钾95.7(25.0~100)mmol/24h,钠158.2(130~260)mmol/24h,氯184(170~250)mmol/24h,钙0.1(2.5~7.5)mmol/24h ↓。血醛固酮:153.5(站位50.00~310.00,卧位30.00~180.00)ng/L,血管紧张素Ⅰ:1.69μg/L,血管紧张素Ⅱ:78.07(立位32.00-90.00,卧位23.00-75.00)ng/L,肾素活性:2.4(立位1.45~5.00,卧位0.13-1.74)μg/(L·h),皮质醇287.00nmol儿,促肾上腺皮质激素15.50pg/mL,甲状腺功能无异常。