肿瘤休眠与复苏的分子调节及临床对策

肿瘤转移实际上是一个低效率的过程。肿瘤休眠的病例在临床也很多见,比如乳腺癌在长期休眠之后才出现转移复发。阐明诱导、维持和终止肿瘤休眠的机制具有重要的临床意义。目前认为,一旦到达新的器官,癌细胞和靶器官之间的分子相互作用可能决定了癌细胞是进入休眠状态还是生长状态。转移生长提供了一个时空广阔的肿瘤治疗靶标。任何能够防止转移生长的治疗都具有临床应用潜能。

以Survivin为靶标的肿瘤治疗策略

Survivin是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族的新成员,参与调控细胞重要的生理病理过程,具有抑制细胞凋亡、促进细胞增殖和肿瘤间质血管形成等作用。Survivin在正常终末分化组织中几乎检测不到,而在大多数肿瘤组织中高表达,其异常高表达与肿瘤的化疗耐药、肿瘤复发以及患者生存率密切相关。由于在肿瘤发生和发展中起重要作用,Survivin成为肿瘤基因诊治的理想靶点。本文将就Survivin分子功能、Survivin与肿瘤的关系以及与Survivin相关的肿瘤治疗策略作一综述。

PD-1/PD-L1信号通路及其在肿瘤免疫治疗中的作用

抑制性共刺激分子程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的负性免疫调节分子,在机体适应性细胞免疫中发挥着重要作用。表达PD-L1的肿瘤细胞可与T细胞表面受体分子PD-1特异性结合,从而影响T细胞的活化与分化,并抑制T细胞的抗肿瘤免疫杀伤活性。目前,已有多种靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的药物应用于临床,并在不同类型的肿瘤治疗中显示出良好疗效。本文就PD-1/PD-L1的分子结构、表达特点、上调影响因素,以及其在促进肿瘤生长、免疫逃逸、肿瘤免疫治疗中的作用等方面的研究进展作一综述。

基质金属蛋白酶与肿瘤上皮间质转化的研究进展

越来越多的研究表明,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)与肿瘤细胞上皮间质转化(epithelial-mes-enchymal transition,EMT)的关系密切。MMPs是间质细胞表型的特有蛋白之一,既可以作为EMT发生的一个重要标志物,又可以诱发EMT。MMPs诱导肿瘤细胞发生EMT的机制是一个复杂的网络,可能涉及多个信号通路,如介导Rac1b激活ROS释放通路、活化TGF-β通路、降解E-cadherin促使β-catenin入核通路等。鉴于MMPs是诱导EMT促进肿瘤转移的一个关键因素,靶向MMPs已成为临床防治肿瘤的一个新策略。因此MMPs抑制剂则是当前研究热点,目前,多达50多种MMPs抑制剂被列入临床治疗肿瘤的候选药物,但其中大部分的疗效并未得到肯定。缺乏特异性则是其主要原因,故靶向MMP-EMT途径的肿瘤治疗仍然面临着很大的挑战,不仅需要鉴定出涉及肿瘤进展、促进EMT的主要或单一MMP,而且需要开发出具有高度特异性、选择性的MMPs抑制剂。

淋巴细胞浸润肿瘤的调节机制

淋巴细胞归巢受机体组织微环境的调控,肿瘤形成时机体微环境的变化影响淋巴细胞的迁移和浸润。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltration lymphocyte,TIL)作为重要的抗肿瘤免疫细胞,其分布和浸润程度与肿瘤发生、发展以及预后密切相关。淋巴细胞浸润肿瘤的调节机制可能涉及肿瘤脉管对淋巴细胞浸润的正反两方面的调节,黏附分子和趋化因子介导淋巴细胞外渗、募集、肿瘤抗原定位淋巴细胞浸润程度以及其他免疫细胞影响淋巴细胞浸润等。如何引导淋巴细胞向肿瘤迁移、能否创造利于瘤内浸润的微环境等,对于加速TIL临床转化,使肿瘤患者更大程度获益具有重要意义。

FTY720免疫抑制和抗肿瘤双重作用的研究进展

FTY720是一种来源于冬虫夏草的新型药物,通过诱导淋巴细胞凋亡和归巢而表现出良好的免疫抑制效果。 同时,FTY720还能够诱导肿瘤细胞生长停滞和凋亡,抑制肿瘤的转移。本文综述了FTY720双重作用机制的研究进展。

PPARγ激动剂抗肿瘤作用的研究进展

过氧化物酶体增长因子活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)属于核激素受体超家族,目前已鉴别出3种PPAR亚型(PPARα、PPARγ和PPARδ),其中PPARγ与肿瘤的关系已日益引起人们关注。现有资料表明,PPARγ激动剂通过抑制增殖、诱导细胞凋亡及分化、抑制血管形成和降低肿瘤侵袭能力等不同机制发挥抗肿瘤作用,有望成为肿瘤化疗的一个新途径。

TOPK与肿瘤关系的研究进展

TOPK是一个新近发现的丝-苏氨酸蛋白激酶,是一个重要的信号分子。在生理情况下,TOPK仅表达于睾丸和胸腺中,与机体生殖细胞的成熟和免疫细胞激活有关。近年来研究显示,TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达,不仅调控着肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期,并且参与了肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程。关于TOPK与肿瘤关系的研究正日益被人们关注,其特异性阻断剂也已被应用于肿瘤学研究中。

肝星状细胞与肿瘤肝转移的研究进展

肝脏是人体各类恶性肿瘤易于发生转移的部位,而肝星状细胞(HSC)在肿瘤肝转移中扮演着极为重要的角色。HSC能够促进和构成肿瘤细胞肝转移的微环境,肿瘤细胞又诱导HSC活化,活化的HSC又反作用于肿瘤细胞促其生长,两者双向作用呈现级联扩大效应,最终促进肿瘤侵袭、转移及生长。

循环肿瘤微栓的生物学特性和临床意义

恶性肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的重要原因。现有资料表明,循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)是肿瘤通过血道转移的根源,其中由两个或两个以上的CTCs聚集成团的循环肿瘤微栓(circulating tumor microemboli,CTM)作为一种特殊类型的CTCs更容易在血循环中生存,比CTCs具有更强的远处转移倾向,是不良预后和化疗抵抗的一个重要因素。本文从CTM的分离方法、构成成分、形成机制、生物学特性及其临床意义等方面综述CTM相关的研究进展,并指出有待解决的科学问题和今后的研究方向。

肿瘤细胞特异性适配子筛选技术及其应用的研究进展

指数富集的配基系统进化技术(systematic evolution of ligands by exponential enrichment,SELEX)应用人工合成的随机寡核苷酸文库,通过筛选、分离、富集获得能与各种配体特异结合的寡核苷酸适配子(aptamer)。适配子能特异性结合多肽、蛋白质等多种靶分子,且具有高亲和力。细胞-SELEX技术在SELEX基础上发展起来,它以活细胞为基础,可以在对肿瘤细胞分子标志物一无所知的情况下有效地筛选出肿瘤细胞特异性适配子,是一个潜在的发现肿瘤细胞新标志物的理想策略。肿瘤细胞特异性适配子作为分子探针,在肿瘤基础研究、早期诊断,以及靶向治疗方面展示了巨大的应用前景。目前已筛选出淋巴细胞白血病、肝癌等多种肿瘤细胞的适配子,这些适配子已应用在肿瘤细胞检测,肿瘤早期发现、诊断、游离肿瘤细胞的分选和富集,以及肿瘤细胞靶向药物递送等方面,并且由于适配子适用范围广泛、易于修饰等特点,显示出良好的敏感性、特异性和其他独特的优越性。适配子在肿瘤研究中受到越来越多的关注,在肿瘤检测、诊断和治疗等方面发挥重要作用。

肿瘤细胞中脂肪酸合成酶和人表皮生长因子受体2的联系

肿瘤细胞的生理生化特性不同于正常的组织细胞,其中某些基因会出现异常表达。基因表达上调为靶向给药提供了靶点,从而避免在治疗肿瘤时伤及正常细胞。脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)和人表皮生长因子受体2(human epi-dermal growth factor receptor-2,HER2)都是在肿瘤细胞中高表达的分子。针对HER2的赫赛汀(herceptin)已应用于乳腺癌的临床治疗并取得了良好疗效,而针对FAS的药物浅蓝霉素也正在进行临床试验。近年来研究发现,FAS和HER2在某些肿瘤细胞(如乳腺癌细胞、卵巢癌细胞等)中同时高表达,相互之间存在着信号通路上的联系,而且用药后具有协同抑制作用。本文对肿瘤细胞中二者的相互联系作一综述。

IL-24诱导肿瘤细胞凋亡的信号转导通路

应用增生活跃和诱导终末分化的人类HO-1黑素瘤细胞产生的cDNA文库进行减数杂交,获得了一组黑素瘤分化相关基因,其中mda-7/IL-24被证明具有抑制黑素瘤增生和促进终末分化的能力。IL-24基因作为目前被发现的唯一的既抑制肿瘤细胞生长、转移和血管形成,并诱导肿瘤细胞凋亡,又刺激表达次级细胞因子免疫调理而日益受到关注。正常表达的IL- 24通过配体-受体介导的JAK/STAT通路在免疫应答的调控中起着重要作用。过表达IL-24通过内部的(线粒体介导或内质网应激)和外部的(死亡受体介导)通路诱导肿瘤细胞的凋亡,并有抑制肿瘤细胞侵袭转移和抗血管发生的作用。

非黏附性球培养在肿瘤干细胞研究中的应用现状

肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)理论的提出为肿瘤靶向治疗研究提供了新的思路,靶向杀灭CSCs将可能有效消除肿瘤。有效、特异地分离和培养CSCs是开展CSCs研究的前提。非黏附性球培养最初应用于成体干细胞的研究,后来应用于CSCs自我更新能力的研究,近来已成为富集肿瘤干细胞的常用方法之一。本文综述非黏附性球培养CSCs的应用原理、关键问题以及相关研究进展。

糖胺聚糖结合细胞因子与肿瘤

糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAG)是一类含有糖醛酸和氨基糖残基的重要生物大分子。在细胞表面和细胞外基质中存在着一些高亲和力的GAG结合细胞因子,如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、中期因子(midkine,MK)、骨桥蛋白(osteopontin,OPN)、肝素酶(heparanase,HPA)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)。它们除了具有多种生物学作用外,还与肿瘤发生、发展有着密切联系。GAG结合细胞因子在肿瘤分子诊断、靶向治疗方面的研究和应用已越来越受关注。

基于蛋白质组学技术的肝癌实验诊断研究进展

多年来,寻找新的肝癌标志物的研究一直进展缓慢.以双向电泳、新型质谱分析为主的蛋白质组学方法为寻找肝癌标志物提供了良好的技术平台,促进了肝癌实验诊断研究的快速发展.本文综述了近年来基于蛋白质组学技术的肝癌实验诊断临床研究的主要进展.