肾癌敲基因小鼠模型建立及应用的研究进展

肾癌是一种高度遗传异质性的遗传疾病。目前多个重要的肾癌相关基因已被克隆。这些基因包括VHL、FH、c-Met、TSC1、TSC2、FLCN、PBRM1、BAP1、SETD2、Trp53、PTEN及APC等。为了研究肾癌的发病机理和测试新的治疗方法,与这些基因相应的敲基因肾癌小鼠模型已经建立。可是,除了TSC1、TSC2、FLCN和Trp53外,大部分单基因敲除小鼠模型未能产生与人类肾癌相似的表型。最近的VHL-PBRM1、VHL-BAP1、PBRM1-BAP1肾特异性双基因敲除小鼠模型普遍产生透明肾细胞癌(CCRCC),是肾癌敲基因小鼠模型发展史上的一个新的里程碑,为肾癌的研究和药物测试提供了新的工具。肾特异性FLCN敲基因小鼠模型和VHL-Trp53-Kif3a三基因敲除小鼠模型已用于药物试验,并成功地取得了预期的结果。

细胞自噬与细胞凋亡在细胞中的作用

细胞自噬与细胞凋亡在功能上的关系复杂微妙。细胞自噬,也可说成是自食(self-eating),其结果是导致细胞内一部分受损或多余的老化的蛋白和细胞器被吞噬和降解或消化,使细胞更利于生存;而细胞凋亡,是一种细胞自杀(self-killing)过程,最终导致整个细胞死亡,所有细胞成分均被其它活细胞降解和消化。在受环境条件影响较少时,细胞自噬抑制细胞凋亡。然而,当自噬使细胞内蛋白和细胞器过量消耗,致使细胞无法继续生存下去时,细胞即会转化成凋亡。在个别情况下,自噬也可引起细胞死亡。值得一提的是,自噬和凋亡涉及到很多与凋亡有关的蛋白,例如p53和BH3-only蛋白等。在癌细胞形成的早期,自噬抑制癌细胞生成;而在癌细胞形成后,癌细胞利用自噬来促进癌细胞生存,抑制细胞凋亡,从而可能导致癌细胞对化疗药物产生抗药性。因此,如果在化疗时,同时对细胞自噬进行抑制,将有利于增强治疗效果。