IL-33及其受体ST2在抗病毒和抗肿瘤免疫应答中的意义

白细胞介素33(IL-33)是白细胞介素1家族的新成员。先前研究表明,IL-33主要参与TH2型免疫应答,在变态反应、炎症、感染、自身免疫性疾病和心肺疾病等领域起重要作用。最新研究发现,IL-33还可通过干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等多种细胞因子或作为免疫佐剂活化CD4+、CD8+T细胞,促进TH1型免疫应答,在细胞介导的抗病毒和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。本文就近年来IL-33在抗肿瘤和抗病毒免疫应答中的相关研究作一综述。

调节性T细胞在肿瘤免疫中作用机制及治疗新策略的研究进展

调节性T(regulatory T,Treg)细胞是一类控制体内免疫反应性的T细胞亚群,在维持机体的免疫系统稳态和调节免疫应答方面具有重要作用,并且发现在多种肿瘤类型中以较高比例存在,被认为是产生抗肿瘤免疫应答的主要障碍。Treg细胞在其功能状态和稳定性方面存在异质性,通过多种机制发挥免疫负调控作用,目前在自身免疫和肿瘤免疫的研究中发现,特异性调节不同Treg细胞群体可改善免疫疗效。但是,如何更加合理有效的以Treg细胞为靶点抑制肿瘤的进展仍需进一步探索。本文就Treg细胞在肿瘤免疫中的作用机制及治疗应用新策略展开综述。

CXCR3及其配体在肿瘤免疫治疗中的研究进展

趋化因子受体CXCR3在效应T细胞上高表达,由3种干扰素诱导型配体CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)和CXCL11(I-TAC)激活,在各种生理疾病的发生和发展过程中发挥重要作用。早期研究证明CXCR3可募集Th1和CD8^(+)T细胞到Th1型炎症的外周部位,其配体可介导Th1细胞的极化。本文将对CXCL9,10,11/CXCR3途径在肿瘤中的作用及以此为靶点的免疫治疗在临床研究中的发展进行总结,以期为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。

肿瘤浸润CD4^+T淋巴细胞的抗肿瘤免疫机制

肿瘤浸润CD4+T淋巴细胞是一群从肿瘤组织中发现的具有抗原特异性CD4阳性的T淋巴细胞。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)包括CD4+T细胞亚群和CD8+特异性T细胞亚群。通过体外大量培养TILs再将其回输至患者体内的过继性细胞治疗(adoptive cell therapy,ACT)可有效杀伤肿瘤细胞,且其中CD8+T细胞起到直接杀伤肿瘤的作用。CD4+T细胞通过识别MHC/肽段复合物杀伤肿瘤,在抗肿瘤免疫反应中也起到重要的作用。但有关CD4+T细胞在肿瘤免疫反应中作用的研究相对较少。本文主要就肿瘤浸润性CD4+T细胞的主要分子特征及研究进展作一综述。

协同刺激分子B7-H4在肿瘤免疫治疗中的机制及应用进展

协同刺激分子B7-H4是B7超家族的一员,在多种肿瘤组织中有不同程度表达。其中B7-H4在卵巢癌及乳腺癌患者的肿瘤组织中呈高表达,提示其在这两种肿瘤的发生发展过程中起到重要作用。研究表明,B7-H4通过以下4条途径负性调控T细胞介导的抗肿瘤免疫应答:增强肿瘤细胞的增殖能力,抑制肿瘤细胞凋亡;抑制T细胞增殖,诱导T细胞凋亡;参与肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)介导的免疫抑制;促进CD11b+Ly6G+髓源抑制细胞(MDSCs)的产生。抗B7-H4单克隆抗体及B7-H4-/-小鼠模型已在实验中显示出良好的抗肿瘤效果。该文对协同刺激分子B7-H4的生物学特性、作用机制及B7-H4在免疫治疗应用中的研究进展作一综述。

IL-1家族的生物学作用及其在肿瘤免疫治疗中应用的研究进展

固有免疫和适应性免疫系统的免疫细胞组成肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME),IL-1家族成员是TME中细胞之间相互作用的主要介质,在多种微生物识别途径的交叉路口,具有激活和定位淋巴细胞的功能。IL-1家族成员是固有免疫和适应性免疫的关键调节因子,这些细胞因子的作用根据所涉及的组织和器官,炎性背景和肿瘤的阶段而有很大不同,其促肿瘤或抗肿瘤作用根据这些细胞因子由浸润肿瘤的免疫群体还是由肿瘤细胞产生所决定。肿瘤有能力形成其免疫微环境,以抵消宿主免疫系统的消灭,肿瘤免疫治疗的一个关键挑战是克服肿瘤引起的免疫抑制。本文就近年来IL-1家族的生物学功能及其在肿瘤免疫治疗方面的研究进展作一综述,以期为肿瘤的免疫治疗提供新思路。

组织驻留T细胞的生物学特征及抗肿瘤免疫作用

组织驻留记忆T细胞(tissue-resident memory T cells,TRM)是近年来发现的驻留于感染部位的记忆T细胞亚群。TRM通过归巢受体进入组织,并长期驻留,大部分为分化完全的记忆CD8+T细胞。整合素CD103是TRM关键的生物学标志物,通过与其配体E-钙粘蛋白结合,使抗原特异性T淋巴细胞驻留于上皮组织,增强免疫监视作用。该文就TRM的生物学特性、形成、维持和发展、分类及CD103通过介导TRM释放穿孔素和颗粒酶B发挥抗肿瘤免疫应答的研究进展作一综述。

中性粒细胞在肿瘤免疫治疗中的作用及研究进展

中性粒细胞是先天免疫应答中重要的效应细胞之一,具有调节炎症反应、自身免疫和急性损伤修复等多种特殊功能。近年发现,中性粒细胞也参与适应性免疫应答并与肿瘤的发生发展相关,在肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中分化为不同的表型,包括N1/N2型肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophil,TAN)和粒细胞样髓源抑制性细胞(granulocytic-myeloid-derived suppressor cells,G-MDSCs);不同表型的中性粒细胞具有不同的功能。该文就中性粒细胞的生物学特性及其在肿瘤免疫治疗中的研究进展进行阐述。

HHLA2在肝细胞癌组织中的表达及其临床意义

目的:探讨人内源性逆转录病毒-H长末端重复关联蛋白2(human endogenous retrovirus subfamily H long terminal repeat associating protein 2,HHLA2)在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)组织中的表达及其与HCC患者临床病理特征和预后的关系。方法:基于TCGA数据库分析人HCC组织中HHLA2 mRNA表达与B7家族基因的相关性,用组织芯片技术、免疫组织化学染色法分别检测90例HCC组织及其癌旁组织中HHLA2的表达。用Wilcoxon秩和检验比较HCC组织及癌旁组织中HHLA2表达水平的差异,用χ2检验分析HCC组织中HHLA2表达水平与患者临床病理特征的关系,用Kaplan-Meier法分析HHLA2表达水平与患者总生存期(OS)的关系,拟合Cox模型评价不同指标的预后价值。结果:HCC组织中HHLA2 mRNA表达水平与B7家族CD274、C10orf54、PDCD1LG2、ICOSLG和CD276相关;HCC组织中HHLA2的表达水平与肿瘤大小显著相关(χ2=4.531,P<0.05);HHLA2低表达的HCC患者OS较HHLA2高表达患者显著延长(HR=1.878,95%CI:1.066~3.309,P<0.05);多因素风险比例模型显示,肿瘤大小(HR=2.493,95%CI:1.310~4.742,P<0.01)可作为HCC患者预后评估的独立危险因素。结论:HHLA2表达与HCC患者预后显著相关,是HCC免疫治疗的潜在新靶点。

IL1R2在肿瘤发生发展中的作用

IL-1有IL-1α和IL-1β两种亚型,其受体家族包括I型和II型两种受体形式(IL1R1和IL1R2)以及一种受体辅助蛋白(IL1RAP)。在IL1RAP帮助下,IL-1α和IL-1β均可与ILR1形成IL-1/IL1R1/IL1RAP复合物,激活下游信号转导通路,发挥生物学作用;IL1R2由于缺少胞内TIR结构域无法介导IL-1信号通路,而能通过与IL1R1竞争性结合抑制IL-1的作用。IL1R2起初被认为是一种IL-1的诱捕受体,但在后续的研究中发现其在多种肿瘤中有异常表达,且多数呈现异常上调状态,仅在少数肿瘤中低表达,其表达与许多肿瘤的发生发展以及预后有着重要关联。本文针对IL1R2在肿瘤发生发展中的作用方面的相关研究进展进行综述。

卷曲相关蛋白mRNA调节WNT信号通路对非小细胞肺癌的预后影响

目的揭示卷曲相关蛋白(FRZB)mRNA表达在肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)中潜在的临床应用价值和生物学作用。方法使用关键词“lung cancer”在隶属美国国家生物技术信息中心(NCBI)的基因表达综合数据库(GEO)中搜索相关数据,并且在癌症基因图谱数据库(TCGA)中下载肺腺癌和肺鳞癌数据。共8个肺腺癌和6个肺鳞癌数据集纳入研究。通过Cutoff Finder网站确定FRZB mRNA的临界值,并计算高、低表达组的风险比(HR)。结果肺腺癌患者癌组织中高表达FRZB mRNA具有更好的预后[单因素分析:HR(95%CI)=0.54(0.46~0.64),P<0.05;多因素分析:HR(95%CI)=0.66(0.54~0.79),P<0.05]。但在肺鳞癌中FRZB mRNA表达量对预后没有显著影响[单因素分析:HR(95%CI)=1.11(0.67~1.84),P>0.05;多因素分析:HR(95%CI)=1.13(0.71~1.78),P>0.05]。经过t-SNE和相关分析发现FRZB对WNT通路具有抑制作用。通过富集分析发现与FRZB相关基因富集于多条免疫相关通路,如补体系统、体液免疫等。结论高表达的FRZB mRNA对于肺腺癌具有更好的预后作用,其可能机制是通过抑制WNT信号通路实现。提示FRZB可作为一个潜在的肺腺癌预后良好标志物。

抗人TIM-3单克隆抗体的纯化及其体外生物学功能的研究

目的纯化抗人T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)单克隆抗体4E8,检测TIM-3单克隆抗体4E8的体外生物学功能。方法利用单克隆抗体纯化技术获取4E8;用细胞转染技术获得表达人TIM-3分子的细胞系,流式细胞术检测4E8与人TIM-3分子结合的能力以及阻断人TIM-3融合蛋白(TIM-3 Ig-hu Fc)与凋亡细胞表面TIM-3配体磷脂酰丝氨酸(Ptd Ser)结合的能力;混合淋巴细胞反应(MLR)及ELISA法检测4E8对CD4+T细胞分泌IFN-γ的影响。结果 4E8可与人TIM-3分子结合,但不可阻断TIM-3与Ptd Ser的结合。与阴性对照组(958.3±153.2)相比,4E8(10μg/m L组:2 563±150.3,3.33μg/m L组:1 981±211.5)可增强MLR实验中CD4+T细胞分泌IFN-γ的能力,差异有统计学意义(P<0.05)。并且与单独使用4E8(10μg/m L组:1 981±211.5,0.33μg/m L组:844±76.2)相比,4E8与程序性死亡受体1(PD-1)抗体nivolumab联合使用(10μg/m L组:3 049±80.5,0.33μg/m L组:1 957±321.3)有协同作用,差异有统计学意义(P<0.05)。结论成功纯化出抗人TIM-3单克隆抗体4E8。4E8具有增强CD4+T细胞分泌IFN-γ的能力,但对CD4+T细胞的作用不依赖于阻断TIM-3与其配体Ptd Ser的结合。

调节性T细胞在肿瘤免疫逃逸中的机制

机体免疫系统能够产生抗肿瘤免疫应答，但肿瘤细胞仍可在机体内生长，表明肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某种机制使机体下调有效的抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞通过主动诱导机体免疫耐受解除机体对其的免疫监视，是肿瘤发生、转移和复发的重要原因之一。调节性T细胞（Treg）是一群具有免疫抑制功能的T细胞亚群，在维持自身免疫稳定、肿瘤免疫耐受及肿瘤免疫逃逸等方面发挥着重要作用怛。

免疫卡控点程序性死亡分子-1配体/程序性死亡分子-1在肿瘤免疫治疗中的作用机制

免疫治疗可提高机体抗肿瘤免疫应答和免疫功能重建的能力,在肿瘤综合治疗领域中发挥着重要作用[1].在诱导机体产生抗肿瘤免疫应答同时,细胞免疫治疗也伴有一定的不良反应[2].程序性死亡分子-1（PD-1）及其配体（PD-L1）为协同共刺激分子,在免疫反应中起负性调节作用[3].应用抗PD-1或抗PD-L1抗体阻断PD-L1/PD-1的免疫卡控点疗法能有效提高机体免疫系统抗肿瘤能力[4],在肺癌、黑色素瘤和肾癌等患者体内均可诱导肿瘤消退,延长患者生存期,并提高其生活质量.研究免疫卡控点PD-L1/PD-1阻断疗法在治疗中的作用可为肿瘤免疫治疗提供新依据.

肿瘤与白细胞介素-33关系研究进展

肿瘤免疫治疗的疗效与肿瘤微环境密切相关.肿瘤局部调节性T细胞（Tregs）及髓系来源的抑制性细胞（MDSC）的聚集,各种抑制性细胞因子的产生会形成一个免疫抑制的环境,削弱免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用[1].某些新分子及新信号途径可逆转抑制性的肿瘤微环境,使失能的辅助性T细胞（Th1）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等重新获得抗肿瘤活性.因此,研究肿瘤微环境的免疫抑制分子机制,有助于寻求增强抗肿瘤免疫的分子靶点.

髓源性抑制细胞的基础研究及其意义

髓源性抑制细胞（MDSC）是在肿瘤、炎症和感染过程中存在的一群未成熟的异质性细胞群,可抑制T细胞应答并参与免疫逃逸和免疫耐受等过程[1].研究MDSC的起源、表型、生物学功能及机制对疾病的诊断与治疗有着重要的意义.

胃癌组织中肿瘤浸润淋巴细胞与临床病理特征的相关性及预后的影响

目的观察胃癌组织中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的表达，探讨其与胃癌临床病理特征的相关性及预后的影响。 方法利用光镜对956例胃癌组织中的TILs进行形态学观察。应用χ2检验分析TILs与临床病理特征的相关性，采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型分析TILs与患者生存期的关系。 结果在435例（45.5%）胃癌组织中观察到高表达的TILs，并具有特殊的组织病理形态特征。TILs的表达与肿瘤的TNM分期（P＝0.000）、分化程度（P＝0.000）、浸润深度（P＝0.000）、大小（P＝0.002）、淋巴结转移（P＝0.000）、神经侵犯（P＝0.005）和血管侵犯（P＝0.003）有关。高表达TILs的胃癌患者预后较好，中位生存期为（69.96±2.12）个月，低表达TILs患者预后较差，中位生存期为（54.78±1.99）个月（P＝0.000）。在多因素Cox回归模型中TILs[风险比（HR）＝0.815，P＝0.030]、患者年龄（HR＝1.496，P＝0.000）、TNM分期（HR＝1.756，P＝0.000）、血管内癌栓（HR＝1.389，P＝0.001）和淋巴结转移（HR＝1.864，P＝0.000）为独立预后因素。 结论胃癌组织中TILs可对机体起到重要的保护作用。

微小RNA-129在晚期胃癌组织中的表达及临床意义

目的 探讨微小RNA（miR）-129在胃癌组织中的表达及临床意义,并评估其在两种含铂化疗方案治疗晚期胃癌患者的价值.方法 检测52例胃癌患者福马林固定后石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织及11例正常胃组织中miR-129的表达水平,并结合临床病理资料进行分析.结果 miR-129在胃癌组织中表达水平显著高于正常胃组织（P ＜0.01）;miR-129的表达水平与既往治疗史比较差异有统计学意义（P＜0.05）.两个疗程后的疗效与晚期胃癌患者总生存时间明显相关,疗效为部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）的患者中位生存时间分别为8.41（5.29～11.52）、10.16（7.19～13.14）和5.10（3.11～7.08）个月.miR-129高表达患者与低表达患者中位生存时间分别为6.27（5.17 ～7.37）、8.74（6.71 ～10.77）个月,差异有统计学意义（P＜0.05）.miR-129高表达胃癌患者死亡风险比（HR）为miR-129低表达胃癌患者的2.77倍[95％可信区间（CI）：1.12～6.87,P＜0.05];SD、PD患者的HR分别为PR患者的0.95（95％CI：0.351 ～2.562,P＞0.05）和6.02倍（95％CI：1.683 ～21.570,P＜0.01）.结论 胃癌组织中miR-129异常表达,其表达水平与晚期胃癌患者预后显著相关.

微小RNA对T细胞的调控及机制

恶性肿瘤是在多种致癌因素的作用下，细胞的某些生长调控基因发生突变或异常表达引发细胞异常增生[1]。在对肿瘤免疫应答过程中细胞免疫起主要作用，体液免疫起协同作用。若肿瘤抗原免疫原性强引发适应性免疫应答，若免疫原性弱引发固有免疫应答。

白细胞介素-33在非小细胞肺癌患者中的表达及其临床意义

目的 探讨人非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清和组织中白细胞介素-33（IL-33）的表达及意义.方法 收集80例NSCLC患者、46例肺良性疾病（LBD）患者血清,并选取30例健康体检者血清作为对照组（HC）,采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测血清中IL-33含量,并分析其与患者临床病理特征的相关性,同时应用受试者工作特征曲线（ROC）和二元Logistic回归分析比较IL-33和癌胚抗原（CEA）对NSCLC的诊断价值;采用免疫组织化学染色法检测肺癌组织芯片中90例癌组织及配对的癌旁组织中IL-33蛋白的表达,并采用x^2检验分析IL-33蛋白表达与临床病理特征的关系,应用Kaplan-Meier法及Log-rank检验分析IL-33表达与患者总生存期（0S）的关系;同时用反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）验证免疫组织化学结果.结果 NSCLC患者血清IL-33含量显著高于LBD患者（P＜0.01）和HC组（P＜0.01）,差异均有统计学意义.NSCLC患者血清IL-33含量与患者性别（P＜0.01）、病理类型（P＜0.05）、TNM分期（P＜0.05）、分化程度（P＜0.05）均呈显著相关,而与其他临床病理特征无明显相关.IL-33在肺癌诊断中的敏感性（93.67％）和准确性（85.32％）均高于CEA的20.00％和39.09％,但特异性低于CEA.两者联合检测诊断NSCLC的敏感性、特异性和准确性均处于较高水平.免疫组织化学结果显示,IL-33蛋白在癌旁组织中的阳性表达率为51.36％ （45/88）,显著高于肺癌组织的17.24％（15/87,P＜0.01）;肺癌组织中IL-33表达水平和患者的性别、年龄、肿瘤大小、病理分级、TNM分期、淋巴结转移、远处转移均无明显相关（P＞0.05）.根据生存曲线结果,IL-33表达阴性患者的总生存期与IL-33表达阳性患者的总生存期比较差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 IL-33和CEA联合检测有助于NSCLC诊断.