突变型Aβ1-42致敏树突状细胞疫苗治疗阿尔茨海默病转基因鼠作用机制探讨

研究背景β淀粉样蛋白在脑组织中沉积是阿尔茨海默病的典型病理特征之一,免疫疗法虽可有效清除β淀粉样蛋白,但在治疗的同时也伴随出现一些不良反应。为了避免疫苗治疗过程中产生的严重不良反应如脑膜脑炎等,尝试采用突变型β淀粉样蛋白(Aβ1～42)致敏树突状细胞制备阿尔茨海默病疫苗,并在充分评价其安全性和有效性的基础上,进一步探讨其治疗阿尔茨海默病转基因鼠的作用机制。方法提取C57/B6小鼠胫骨和股骨树突状细胞,分别以突变型Aβ1～42致敏树突状细胞(实验组)和经弗氏佐剂免疫的野生型Aβ1～42多肽(佐剂阳性对照组)制备疫苗,然后接种于阿尔茨海默病转基因鼠。免疫组织化学染色观察小鼠脑组织中核激素肝X受体(LXR)、三磷酸腺苷结合盒转运子1(ABCA1)、CD45、晚期糖基化终产物受体(RAGE)和β分泌酶(BACE)表达水平,体视学法半定量检测海马区CA1、CA2、CA3、DG、Rad和皮质区阳性神经元。结果与阴性对照组相比,实验组和佐剂阳性对照组转基因鼠脑组织β淀粉样蛋白表达水平显著降低(P=0.000),阴性对照组治疗前后无变化;经突变型Aβ1～42致敏的树突状细胞疫苗治疗后,转基因鼠脑组织中的LXR、ABCA1、CD45和BACE表达水平升高(P=0.000),RAGE表达水平降低(P=0.000)。结论经突变型Aβ1～42致敏树突状细胞制备的疫苗可通过多种因素的相互作用使阿尔茨海默病转基因鼠大脑β淀粉样蛋白代谢达到新的免疫平衡,从而减少其在脑组织中的沉积,且无脑膜脑炎等严重不良反应,此与LXR/ABCA1通道作用有关。树突状细胞自身也在清除β淀粉样蛋白的过程中扮演着预防不良反应发生的重要角色。