基于炎症反应的阿尔茨海默症基因通路研究

目的融合基因表达数据和蛋白质交互作用数据(PPI),同时考虑到炎症反应是阿尔茨海默症(AD)核心病理机制之一,构建基于炎症因子核因子-κB(NF-κB)的AD相关信号传导通路。方法首先,使用线性回归模型进行显著基因提取;然后,使用整数线性规划方法(ILP)融合基因表达数据和PPI数据,构建信号传导通路。结果得到以NF-κB为起点的预测通路,通路中包含6个已确定的AD致病基因,并探寻出与AD密切相关的T/B细胞受体信号通路,发现多个与炎症相关的基因。结论证明炎症反应是AD产生和发展的重要因素之一。

基于改进稀疏非负矩阵分解方法的乳腺癌微阵列表达数据分析

目的利用改进稀疏非负矩阵分解技术对乳腺癌基因表达谱数据进行双向聚类,挖掘与乳腺癌发病密切相关的基因及其生物过程。方法用小波对22 283个基因的人乳腺癌基因表达数据进行去噪,然后通过T统计初步筛选出5 067个基因作为改进稀疏非负矩阵的输入矩阵,进行双向聚类进一步筛选出81个与乳腺癌密切相关的显著基因,最后通过cytoscape对81个与乳腺癌密切相关的显著基因构建生物过程结构图。结果筛选出与乳腺癌相关的基因、可能相关的基因以及这些基因参与的生物过程之间的关系。结论改进稀疏非负矩阵分解与现存的其他非负矩阵分解算法相比具有聚类效果好、稳定性强且迭代次数少的优点,适合于乳腺癌差异表达基因的提取。

乳腺癌组织学分级下目标基因提取及转录调控网络构建

目的乳腺癌类型和分级多样性导致其预后差别显著,探寻乳腺癌不同分级情况下的基因表达差异及调控关系能够为乳腺癌致病机制的发现提供重要依据。方法对不同分级下的乳腺癌基因表达数据利用快速独立成分分析(FastICA)方法提取特征基因,并结合人类蛋白质相互作用(PPI)数据选取目标基因。在此基础上,结合转录因子对靶基因调控的先验信息,利用网络成分分析(NCA)方法对与乳腺癌发病有密切关系的转录因子及其靶基因构建转录调控网络。结果筛选出的基因经过数据库验证与乳腺癌相关的占48.15%,构建的调控网络发现了多个转录因子及靶基因在不同分级情况下的活性变化趋势。结论 FastICA算法结合PPI数据提取目标基因的方法较为有效,通过NCA算法构建的转录调控网络为研究乳腺癌发生发展机制提供了新的方法。

基于互信息研究的乳腺癌与阿尔茨海默症的免疫系统发病机理探寻

近年来,越来越多的流行病学研究显示多种癌症与阿尔茨海默症(AD)呈现负相关,但分子生物学机制尚不明确。从基因信号传导及调控网络构建方面研究这种负相关,将对两种疾病致病机理的探寻起重要作用。选取乳腺癌(BC)与AD进行对比研究。考虑到传统特征基因提取方法注重单个基因在不同样本中的表达差异而忽视基因之间的关联性,从基因之间的关联性出发,利用互信息(MI)首先提取两种疾病中共有的差异表达基因作为特征基因。在此基础上,鉴于网络成分分析(NCA)约束条件较强、运行时间过长等局限性,采用快速网络成分分析算法(Fast NCA),推演出特征基因中转录因子的表达活性及其对靶基因的调控强度,并分别构建两种疾病的转录调控网络。实验结果表明,转录因子POLR2E、RFC5、THOC4、FBXO22、KPNA1、MYST3、PTBP1等在两种疾病中表达活性及调控作用相反,如转录因子RFC5的表达活性从健康到BC患病过程中由0.269降低至0.077,而从健康到AD患病过程中则由-0.430升高至0.307。通过分子生物学分析可知,它们所影响的调控关系及生物过程对BC及AD的致病起着关键作用,对两种疾病之间呈现负相关性机制的探寻具有重要意义。

基于非负矩阵分解的大脑不同区域基因表达数据分析

基因之间存在多种多样的表达调控活动,一般认为这些调控关系隐含在基因表达谱中。针对阿尔茨海默症(AD)起病隐匿、诊断难、发病机理复杂以及基因信号传导通路和调控关系难以重建等特征,利用非平滑非负矩阵分解(nsNMF)方法提取AD致病基因,聚类过程中利用共表型相关性系数(CCC)选取聚类数k的值,得到最优的聚类数目。针对基因表达数据噪声高、信息变量隐藏难分析的困难,考虑AD的发生发展与许多大脑功能区域密切相关的特性,提出将nsNMF分别应用于AD患者的大脑海马区、内嗅区皮质、颞中回及视觉皮层区的基因表达数据中,共提取3 800个显著基因,其中包括确定与AD致病机理有关联的10个致病基因,并进行了生物学分析,得到了AD相关的细胞凋亡、代谢及炎症反应等生物过程,显示nsNMF方法及大脑多区域数据集的联合分析能更全面地探寻AD信号传导关系及基因调控方式。

基于ICASSO的乳腺癌基因表达数据可靠特征提取

运用独立成分分析(ICA)方法对乳腺癌基因表达谱数据进行特征提取,并采用聚类及可视化的可靠性评估方法(ICASSO)对所提取的独立成分(IC)进行评估和综合可得到与疾病更加密切相关的显著基因。结果显示,通过与乳腺癌发病的相关性分析,选取显著性高的IC分析发现,其100个特征基因当中,经分子生物学实验验证与乳腺癌发病密切相关的基因有35个,在此基础上通过从基因调控网络的角度分析这些特征基因所参与的生物过程,进一步证实了部分生物过程也与乳腺癌发病密切相关。

基于贡献度排序的肾透明细胞癌串扰通路分析

基于基因信号传导通路理解生物过程,已成为探索疾病致病机理的重要手段。通常采用单一通路中差异表达基因数量的方法来衡量通路对疾病发生和后续发展的影响,而忽略基因间的相互扰动影响及通路间的串扰关系。因此,提出一种基于通路贡献度排序的串扰分析方法,以分析通路间的相互串扰在肾透明细胞癌(KIRC)致病机理中的影响。首先,利用信号通路影响分析(SPIA)方法对KIRC相关的通路进行贡献度排序;其次,结合距离相关性(DC)算法,分别计算在患病样本和健康样本中高贡献度信号通路之间的串扰值;最后,计算患病样本和健康样本通路串扰差值,筛选出串扰变化值高于0.1的串扰通路。结果表明,在21条KIRC患病前后串扰关系变化值较大的串扰通路中,爱泼斯坦-巴尔病毒信号通路与ErbB信号通路患病和健康样本串扰关系差值变化为-0.12,肾细胞癌信号通路与ErbB信号通路差值变化为-0.20,帕金森病信号通路与蛋白质在内质网中加工信号通路差值变化为-0.14,金黄色葡萄球菌感染信号通路与11条信号通路之间的串扰均发生了显著的变化,差值变化在0.11~0.13之间。同时,分子生物学分析可验证这些通路间串扰的显著变化对KIRC的发生和发展具有重要影响。该方法可有效地探索已知及潜在与KIRC致病机理密切相关的失调信号传导通路。

阿尔茨海默症miRNA靶基因预测研究

为深入了解阿尔茨海默症的发病机制,利用匹配的基因表达数据和miRNA表达数据,对miRNA的靶基因进行预测分析.首先对选择出的差异表达miRNA进行靶基因预测;然后利用HCTarget算法验证预测的靶基因;最后对miRNA及其靶基因构建调控网络.调控网络中包含11个已确定的与AD有关的miRNA及6个AD致病基因.通过分析网络发现miRNA及其靶基因在正常与患病两种情况下的活性变化趋势,生物学分析也证实了它们在AD中的重要作用,为AD发病机制研究提供了依据.

基于互信息分析系统性红斑狼疮与乳腺癌的发病机理

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种免疫性性疾病。乳腺癌(breast cancer,BC)即乳腺恶性肿瘤,是女性常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌患者体内众多免疫功能低下,其免疫系统无法识别并杀死癌细胞,然而,系统性红斑狼疮患者体内免疫系统反应过度强烈,产生大量抗体攻击自身细胞,可见两种疾病均与免疫系统息息相关但调控结果背道而驰,目前这一机制尚不明确。基于此,本研究从基因之间的关联性考虑,首先,利用互信息(mutual information,MI)方法筛选出1 250个SLE与BC共有显著基因;第二,将这些基因利用David分析,得到37个转录因子及其调控的378个靶基因,最后,采用快速网络成分分析算法(fast network component analysis,Fast NCA)分别预测SLE和BC发病过程中转录因子活性以及对靶基因调控强度的变化,并构建调控网络。经过两种疾病调控网络对比,发现AKT2、CCAR1、MTF2、RUFY2等基因在这两种疾病中活性变化明显相反,并且通过分子生物学分析,它们在有丝分裂,细胞凋亡,免疫反应以及炎症反应过程中的变化对SLE与BC的致病具有重要作用。