基于转录测序技术对KIT基因在听觉色素障碍类疾病初步研究

目的 利用KITF860S突变耳聋小鼠模型研究探讨KIT基因突变导致听觉色素障碍类疾病致聋的分子机制。方法 利用稳定遗传的KITF860S小鼠模型家系,并对家系中不同表型个体进行长期听觉电生理测试、同窝不同表型小鼠病理切片、进行全基因组转录测序分析其表达差异基因。结果 该小鼠模型家系内杂合型小鼠在初期与野生型小鼠听力表型并无明显差距,在5月龄时表现为渐进性听力下降,纯合型小鼠在听力形成初期即表现为先天性中重度听力下降,10周龄时即表现为全聋表现。转录测序结果显示,以野生型小鼠为对照,氧化磷酸化通路在KIT基因纯合突变及杂合突变中均表现为下调,紧密连接通路在KIT基因不同组别比较中为不同上下调表现。结论本研究结果表明,KIT基因突变所致听觉色素障碍类疾病表现与氧化磷酸化、紧密连接等通路相关目的基因靶蛋白表达异常有一定相关性,最终导致听力损失。对KIT基因突变致病分子机制的研究对于丰富人类耳聋基因库具有重要意义,也为后续相关综合征类疾病基因治疗提供理论基础。

先天性聋听觉中枢发育及可塑性的研究进展

先天性重度-极重度感音神经性聋且助听器效果不佳是人工耳蜗植入(cochlear implantation,CI)的适应证,但CI效果与诸多因素有关,其中听觉剥夺时间和植入年龄是关键因素之一。相对来说,植入年龄越小,CI效果越好,这可能与听觉中枢发育关键期及可塑性水平有关。出生后听觉中枢的发育依赖于听觉刺激,先天性聋患者由于关键期内缺乏听觉刺激,听觉中枢的结构和功能发育延迟,听皮层发生跨模态重组,耳蜗慢性电刺激可使听皮层神经元突触重塑,皮层结构重组,皮质反应逐渐成熟,听觉功能改善,这可能与即刻早期基因c-fos和基质金属蛋白酶-9(matrix metallopeptidase-9,MMP-9)、脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)等神经元可塑性相关因子表达有关,并受兴奋性-抑制性神经递质调控。先天性遗传性聋小型猪在基因表型、听觉发育规律、颞骨解剖结构、内耳形态和听觉中枢结构等多方面与人类高度相似性,比传统先天性聋动物模型更具优势,可利用先天性遗传性聋小型猪模型研究先天性听觉剥夺和耳蜗慢性电刺激后听觉中枢发育及可塑性的影响,深入探究听觉中枢可塑性机制。

胞外囊泡DNA中5-羟甲基胞嘧啶分子标志物对突发性聋的疗效预判研究

目的 突发性聋(sudden sensorineural hearing loss, SSNHL)是一种急性感音神经性聋,部分患者治疗效果较差,目前无有效疗效预测指标。5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)是一种稳定的表观遗传标志,因其在不同身体状态下富集含量不同的特点可作为预测疗效的生物标志物,本研究通过寻找5hmC标志物,探索其对SSNHL疗效进行预测的可能性。方法 选取2021年7月—2023年6月中国人民解放军总医院海南医院耳鼻咽喉头颈外科收治的SSNHL患者57例,其中男性26例、女性31例;根据治疗前后的听力结果将患者分为有效组27例和无效组30例。使用队列研究方法,寻找5hmC富集水平与SSNHL疗效之间的相关性。利用5hmC-Seal技术在患者治疗前的血浆胞外囊泡DNA中生成全基因组5hmC谱,比较两组不同治疗效果的5hmC谱,筛选出有价值的5hmC标志物,并进行相关功能和传导通路的初步探索。结果 共鉴定出11个5hmC标志物来预测治疗结果(曲线下面积为0.998),预测准确性较高。GO功能分析表明,调节GTPase活性、神经元投射发育、神经细胞发育等信号通路可能与内耳疾病的发病机制有关。结论 SSNHL治疗有效组和无效组的5hmC谱存在明显差异,胞外囊泡DNA来源的5hmC有可能作为有效的表观遗传生物标志物,用于SSNHL的微创疗效预测。

遗传性耳聋基因治疗临床指南

遗传性耳聋是一种常见的遗传性疾病,新生儿的发病率为1‰~3‰。患者终身携带致病突变,导致不可逆性耳聋,至今尚无临床可用的治疗药物。在部分遗传性耳聋动物模型中,基因治疗已被证实为潜在有效的治疗方法。国内外已开展了多项遗传性耳聋基因治疗的临床试验。其中,由东南大学附属中大医院牵头,联合国内多家医院成功开展的遗传性耳聋基因治疗临床试验,取得了显著的疗效,并积累了丰富的经验。为规范遗传性耳聋基因治疗并提供临床研究指导,全国多家医院的耳科专家讨论制定了遗传性耳聋基因治疗临床指南,内容涵盖了伦理审查、遗传性耳聋的诊断和入组标准、临床前准备、药物、疗效与安全性评估标准、术后言语康复等。本指南将为耳聋基因治疗的临床诊疗提供规范的理论和技术指导。

CHARGE综合征语前聋儿童人工耳蜗植入病例报道2例

CHARGE综合征的临床表现由多种疾病组成,其每个字母代表一种疾病的英文名称首字母,即:眼组织病变(C)、心脏疾病(H)、后鼻孔闭锁(A)、生长与发育延迟和/或中枢神经系统异常(R)、生殖系统发育不良(G),以及耳部异常和/或耳聋(E)[1]。目前,随着其致病基因CHD7检测的发现,大大提高了CHARGE诊断的精准度[2]。Sanlaville等研究结果显示CHARGE综合征为常染色体显性遗传的疾病,三分之二的病例由于CHD7基因突变引起[3]。人工耳蜗植入是治疗此种病征的方法之一,但其术后效果在文献中存在较大差异[4,5]。本文对两例语前聋儿童的疗效进行了报道。

突发性聋发病机制及预后的研究进展

突发性聋(SSNHL)是耳鼻喉科的一种常见疾病,病因及发病机制不明。病因可能与感染性疾病、耳部疾病、创伤、血液学疾病和肿瘤性疾病等相关。发病机制可能与微循环功能障碍、病毒性感染和自身免疫性疾病相关。目前SSNHL分为4型,不同的分型其预后不同。本文拟从SSNHL的可能病因、相关机制及预后的研究现状作一综述,为临床SSNHL的治疗提供理论依据。

七叶皂苷钠治疗梅尼埃病的临床初步研究报告

目的初步探讨七叶皂苷钠治疗梅尼埃病后的症状改善情况及药物安全性。方法选取2019年7月-2020年7月到各中心耳鼻喉科就诊的单侧发病的梅尼埃病确诊患者为研究对象,男女不限。给予七叶皂苷钠片剂口服,治疗周期为8周,随访6个月。记录并计算患者治疗前后的眩晕发生率,听力、耳鸣、耳胀满感症状的改善情况。结果一共26名单侧梅尼埃病患者纳入本研究并随访6个月。治疗后眩晕症状发生率有所下降,与治疗前88.5%相比,随访的第8周降低到23.8%,随访3个月时下降到21.1%。治疗后听力水平有所改善,尤其对于低中频听力改善明显(从100%下降到46.2%)。其他症状如耳闷胀和耳鸣症状发生率均比治疗前有所下降。研究期间仅有个别患者有胃肠道不适,无其他不良反应发生。结论七叶皂苷钠能部分缓解梅尼埃病眩晕发作频率和症状,也能改善和稳定低中频听力下降情况,同时减轻耳闷胀及耳鸣症状,提高患者的生活质量,无严重不良事件发生。此研究为梅尼埃病的内科治疗提供了新的药物选择方向,也将为下一步的深入研究打下良好基础。

新医学时代遗传性聋研究与应用

当今,随着生命科学与生物医学的快速发展,转化医学、个性化医学、精准医学、新医学等新名词应运而生。中国科学院贺林院士认为新医学时代已经到来,其表现形式为:传统医学+(基因)组学+遗传咨询。20世纪90年代,人类启动了伟大的人类基因组计划,带来了海量的基因组数据和信息,在遗传咨询的纽带作用下与对应的临床疾病特征有机结合后,使人类具备了战胜和阻断病魔的可能,这就是新医学要做的事,是带有革命性的一场医学理念的转换,对它的正确认识将会加速人类掌握使用解决健康问题的真正钥匙。

鼻腔鼻窦窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结病的临床病理特征分析

目的 探讨发生在鼻腔鼻窦的窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结病(SHML)的临床、病理特征。方法 报道3例鼻腔鼻窦SHML患者的临床资料,总结分析其临床病理特征并进行相关文献复习。结果 发生在鼻腔鼻窦的SHML临床以鼻塞为主。病理组织学特点为在淋巴、浆细胞背景下,可见弥漫浸润的窦组织细胞,局部见“封入”现象。免疫组织化学染色示肿瘤细胞表达CD68、S-100。结论 SHML是一种组织细胞增生性病变,发生在鼻腔鼻窦的SHML非常罕见,临床表现缺乏特异性。病理学诊断为金标准,以手术治疗为主,但效果不佳。

腺相关病毒在耳聋基因治疗上的应用

由于腺相关病毒具有独特的载体优势,越来越多地被应用在基因治疗中。大量文献表明,腺相关病毒可以携带目的基因通过不同手术途径成功导入遗传性耳聋动物模型,在毛细胞,血管纹,支持细胞,螺旋神经节细胞等成功表达,实现形态学和功能学的恢复。本文总结应用腺相关病毒进行耳聋基因治疗的研究进展,突出其优势,总结成功经验及存在问题,为未来腺相关病毒在耳聋中的应用提供新思路。

前庭系统疾病的三级预防及随访

前庭系统疾病是指一类影响前庭系统正常功能的疾病。前庭系统位于内耳,是感知身体平衡和空间定位的神经系统。前庭系统疾病可能由多种原因引起,包括内耳感染或炎症、头部伤害、药物或其他毒物的影响、老化、自身免疫性疾病以及先天性或遗传性疾病。症状包括眩晕、失去平衡、恶心、呕吐、听力下降或耳鸣,严重时可能会出现步态不稳、视觉问题等,具体症状取决于疾病的类型和严重程度。

大龄语前聋患者人工耳蜗植入术后的研究进展

大龄语前聋者,指习得语言能力前患重度或极重度耳聋并且人工耳蜗植入时年龄偏大的患者。大龄语前聋患者术后康复效果较适龄幼儿患者差,其术后的评估以及康复效果的影响因素是研究重点。所以,本文就大龄语前聋患者人工耳蜗植入术后康复的评估方法和相关影响因素等方面的研究进展加以综述。

Kit^(F856S)小鼠模型耳聋病理机制初步研究

目的利用Kit突变耳聋小鼠模型研究探讨KIT突变导致听觉色素障碍(Auditory-pigmentary disorders,APDs)的相关致聋机制。方法建立Kit^(F856S)(Wads)小鼠模型家系,确定其表型遗传方式,并对家系中不同表型个体进行听觉电生理测试、并分别利用扫描电镜对基底膜和透射电镜对血管纹进行观察。结果该模型家系的色素分布异常伴耳聋的突变性状符合孟德尔单基因常染色体隐性遗传规律。听觉电生理测试显示该模型家系中野生型和杂合型小鼠听力与家系外野生型C57BL/6J小鼠无明显差异,纯合型表现为听力形成初期先天性中度感音神经性听力损失并进行性下降至重度,极重度。扫描电镜(SEM)显示,纯合型小鼠顶转、底转的外毛细胞有缺失。透射电镜(TEM)显示三转血管纹变薄,结构异常,中间细胞(intermediate cell,IC)及毛细血管周围驻留的巨噬样-黑素细胞(Perivascular-resident macrophage-like melanocytes,PVM)缺失。结论我们的研究表明,Kit突变可能阻断了血管纹黑素细胞的迁移和发育,导致血管纹变薄,结构异常,中间细胞及巨噬样-黑素细胞缺失以及外毛细胞的进行性变性、凋亡,最终导致听力损失。该模型是可用于KIT突变导致听觉色素障碍类疾病进一步研究的可靠模型。

突发性聋患者的全身共患病分析

目的探讨突发性聋(突聋)患者的全身共患病的疾病类型和发病情况。方法1.对2018-2019于解放军总医院住院治疗的349例单侧突聋患者的临床资料进行分析,收集患者的既往病史,统计突聋的共患病现状,分析共患病率最高的前五种疾病对突聋疗效的影响。结果1.突聋的共患病率排名前三位由高到低依次为动脉硬化危险因素相关疾病(36.4%)、甲状腺疾病(17.5%)、精神心理疾病(7.4%),无共患病患者的疗效显著优于有共患病患者的疗效。2.在突聋患者中,患有高血压或糖尿病的患者疗效显著降低。患高血压、糖尿病和冠心病的疾病数量越多,疗效越差。3.合并甲状腺功能改变的突聋患者中,甲状腺功能减退的突聋患者听力损失程度较重,甲状腺功能亢进组、甲状腺功能正常组和甲状腺功能减退组三组间疗效无显著差异。结论有共患病的突聋患者疗效较差,高血压、糖尿病和冠心病对降低突聋疗效可能起着叠加的作用。定期进行体检,规范治疗全身疾病,重视心理健康,有助于减少突聋的发病及获得较好的预后。

伴阵发性睡眠性血红蛋白尿症的突聋病例报告

突聋(sudden sensorineural hearing loss,SSHL)是耳鼻咽喉科常见病、多发病,突聋的病因及发病机制目前并未完全阐明,局部因素及全身因素都可能引起突聋,常见的可能病因包括血管性疾病、病毒感染、微循环障碍、血液粘稠度改变、膜迷路积水、自身免疫性疾病、传染性疾病、肿瘤、生活习惯、睡眠障碍、心理因素等。本文报道1例伴阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)病史的突聋病例,PNH是一种后天获得性造血干细胞基因突变所致的红细胞缺陷性溶血病,并发症之一为血栓形成。推测突聋是由PNH继发血栓形成引起,此病例罕见,经溶栓、纠正贫血及激素治疗,患者听力恢复良好。通过此病例分析讨论,希望可以为临床的诊疗提供参考。

聋病遗传咨询师培训需求与现状

遗传咨询是基因测序转向临床应用必不可少的一环,聋病是常见的出生缺陷,多为单基因病,遵循孟德尔遗传规律,是遗传咨询的重要组成部分。我国存在遗传咨询机构缺乏、无专业的遗传咨询师、公众对遗传咨询认知不足等问题,严重制约了我国基因测序等先进技术的应用和普及。本文就我国遗传咨询现状、需求,结合聋病临床遗传咨询实践和培训经验,对聋病遗传咨询需求、内容及培训现状进行了探讨,以期促进开展和建立规范精准的聋病遗传咨询。

以眩晕及耳聋为首诊的巨细胞动脉炎1例

巨细胞动脉炎(giant cell arteritis,GCA)又称颞动脉炎,是一种原因不明、主要累及大中动脉的系统性血管炎,常累及颞动脉及眼动脉、枕动脉和椎动脉近端。典型表现为颞侧头痛、间歇性下颌运动障碍和视力障碍三联征,其他临床症状还包括不明原因发热、关节强直、盗汗、厌食等。

MITF致病性突变与Waardenburg综合征临床表型相关性分析

目的本研究旨在初步探索MITF致病性突变中突变类型、突变位点与临床表型之间的关系,为基因诊断提供参考依据并进一步研究Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)患者临床表现高度异质性的内在原因。方法以关键词“Waardenburg syndrome”、“MITF”、以及“Waardenburg综合征”进行文献检索,于PubMed数据库以及CNKI数据库检索1995年至2021年11月10日间的文献,并依据纳入以及排除标准进行文献筛选。收集并整理文献中家系成员的临床表型。同时在ClinicalVariant数据库中进行MITF致病性突变位点检索。建立MITF致病性突变位点的数据库。基于MITF蛋白结构以及功能的改变,将突变类型进一步分组。并以广义估计方程(generalized estimating equations,GEE)的分析方法,探索突变类型以及临床表型之间的相关性。结果经过文献筛选,最终纳入文献28篇,并结合ClinicalVariant数据库,建立了包含58例致病性突变位点的MITF致病性突变数据库。其中MITF致病性突变中以无义突变为主,各外显子中均可出现,而错义突变的突变位点则集中于外显子7,8,主要影响bHLH结构的编码区进而影响MITF蛋白的功能,导致疾病的出现。在突变位点以及临床表型的关系中,核定位信号结构阈的氨基酸(Amino Acid,AA)替代与虹膜异色、听力下降(P=0、P=0)具有相关性,HLH结构阈的AA替代与虹膜异色、面部雀斑、头发颜色异常、听力下降(P=0.013、P=0.025、P=0、P=0)具有相关性。通过突变类型与临床表型相关性的探索,进一步证实bHLH-Zip结构阈以及其包含的核定位信号在MITF的作用过程中的重要作用。结论MITF致病性突变中错义突变多发生于其特征性结构阈bHLH-Zip的编码区进而影响MITF的功能,最终导致疾病的出现。错义突变位于核定位信号编码区时,WS患者更易出现听力下降。

鼓室注射治疗梅尼埃病的研究进展

鼓室内药物注射是治疗梅尼埃病眩晕发作的主要方法之一,然而其疗效在个体间存在较大差异,可能与药物进入内耳的效率不同有关。此外,鼓室内注射氨基糖苷类药物会存在感音神经性耳聋的风险。因此,改进鼓室内药物注射方式的药物递送效率和安全性一直是本领域研究的热点。采用新型纳米生物材料构建的药物递送系统显示出较好的应用前景,有望通过单次微量给药,在实现眩晕症状控制的同时降低药物不良反应的发生率。文章综述了两种常用药物,即庆大霉素和地塞米松治疗梅尼埃病的给药方式以及作用机制,为研发用于梅尼埃病治疗的鼓室注射药物新剂型提供参考。

基于蛋白DIA技术的爆震性聋外周血差异蛋白及生物学分析

目的 分析患者外周血蛋白组学变化,寻找不同阶段爆震损伤患者外周血差异蛋白及相关通路。方法分别选取短期及长期爆震损伤患者作为研究对象,提取外周血血清,通过蛋白质组学DIA技术筛选出外周血显著差异表达的蛋白,并进行生物信息学分析。结果 短期损伤组相对正常组差异表达蛋白共95种,主要包括ALDOA等;生物分析显示以上蛋白主要富集于糖酵解等通路;长期损伤组相对正常组差异表达蛋白共21种,主要包括SOD3等;生物分析显示以上蛋白种类主要集中在胆固醇代谢通路。结论 爆震性耳聋发生早期可出现细胞间黏附性降低与炎症相关蛋白增加,长期接触爆震声患者的载脂蛋白表达增多。以上相关蛋白及通路的发现为爆震性聋发生后不同阶段干预提供潜在靶点。