慢性应激促进肿瘤发展的机制及干预方式

慢性应激是机体在长期受到应激原刺激时所出现的一系列以神经内分泌为主的非特异性反应,它已被证实对肿瘤发展有显著的促进作用。慢性应激可以通过神经内分泌途径,分别激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感-肾上腺髓质系统,促进儿茶酚胺及肾上腺皮质激素分泌,调节各级下游通路,也可以调节免疫细胞、免疫因子的分泌,抑制保护性免疫反应、诱发炎症,从而促使肿瘤细胞增殖及转移。一些药物及心理疗法可以缓解患者的应激状态、阻断神经信号传导的各级通路、调控免疫系统,或可成为干预肿瘤患者慢性应激的有效手段,为临床治疗提供可借鉴的干预思路。但由于缺乏相关临床试验,各种药物及心理疗法的临床干预效果暂无定论,仍需进一步研究证实。

靶向乳酸脱氢酶A(LDHA)对T细胞急性淋巴细胞白血病具有抗白血病作用

背景与目的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)是急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)中少见且具侵袭性的一种亚型。在T-ALL患者的血清中,乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)的活性增高。我们推测靶向LDHA可以作为改善T-ALL患者预后的一个潜在治疗策略。本研究旨在研究LDHA靶向治疗对T-ALL的抗白血病作用及其潜在的分子机制。方法用LDH抑制剂草氨酸盐处理原代T-ALL细胞系Jurkat和DU528。采用MTT、克隆形成、凋亡及细胞周期检测分析草氨酸盐对T-ALL细胞的作用。采用定量实时PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)和Western blotting检测相关的信号通路。采用活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)检测试剂盒检测分析草氨酸盐处理后的T-ALL细胞中的ROS产量。用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了LDHA基因敲减的T-ALL转基因斑马鱼模型,采用TUNEL、Western blotting及T-ALL肿瘤进展检测分析LDHA基因敲减对T-ALL转基因斑马鱼模型的影响。结果草氨酸盐显著抑制了Jurkat和DU528的细胞增殖,诱导了细胞凋亡,同时也引起了Jurkat和DU528细胞周期G0/G1期阻滞,刺激了ROS的生成(P<0.001)。阻断LDHA显著减低了c-Myc基因及蛋白的表达,也降低了磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3′-kinase,PI3K)信号通路上的磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶(phos-phorylated serine/threonine kinase,AKT)和糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3 beta,GSK-3β)的表达。在T-ALL转基因斑马鱼中,LDHA基因敲减减缓了疾病进展,下调了c-Myc的mRNA和蛋白表达。结论靶向LDHA对T-ALL表现出抗白血病的作用,可作为一种对T-ALL的潜在的治疗策略。

驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,其中约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。大部分NSCLC患者伴有“驱动基因突变”,针对突变基因的靶向治疗可取得较好的疗效,但仍有部分患者在治疗后会出现进展或复发,预后较差。已有的研究表明,免疫检查点抑制剂可改善晚期NSCLC的预后,延长患者生存期。但对于具有不同免疫微环境和分子特性的NSCLC患者,免疫治疗的效果差异较大。其中免疫治疗在驱动基因阳性的NSCLC患者中的地位存在比较大的争议。本文对驱动基因阳性NSCLC的免疫特点及免疫治疗在驱动基因阳性患者中的应用前景和挑战进行综述。

乳腺癌中细胞核形态与临床病理特征的关联分析

目的在乳腺癌诊治技术的新发展下,分析癌组织中细胞核形态与不同临床病理特征的关系,并评估其临床应用意义。方法在TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库的BRCA(Breast Invasive Carcinoma)数据中,将443例患者根据细胞核形态大小将样本分为三组:⑴细胞核大小形态基本正常;⑵细胞核大小稍微增加;⑶细胞核大小稍微增加或差异明显。比较三组美国癌症联合委员会(AJCC)临床病理分期、免疫组化雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)结果以及PAM50分子分型等临床病理指标。结果乳腺癌组织中细胞核大小与患者生存期,尤其是无病生存期显著相关(P=0.039)。其余的临床病理指标,除了AJCC T分期(P=0.006)、分子标记物ER(P=0.002)和PR(P=0.047)的免疫组化结果以及PAM50分子分型(P<0.001)外,未发现与癌组织细胞核大小有明显关联关系。面积、周长、圆度、长和宽等在内的细胞核形态计量参数相互关联;其中圆度参数最为稳定,与其他参数呈负相关,其中周长作为鉴别指标最为灵敏,而圆度不灵敏。结论乳腺癌组织中细胞核大小与乳腺癌分子标记物ER和PR的免疫组化结果显著相关;与圆度相比,细胞核周长具有更大的ROC曲线下面积,临床应用价值更大。