肝脏IKK2持续性激活对Myc过表达诱导的小鼠原发性肝肿瘤发生发展的影响

目的探讨持续性激活IKK/核因子(NF)-κB信号通路对Myc过表达诱导的小鼠原发性肝癌发生发展的影响。方法利用转基因小鼠将LAP-tTA小鼠与Alb-cre小鼠杂交,再与CAG-LSL-IKK2-CAki小鼠杂交以产生LAP-tTA+/Alb-cre+/CAG-LSL-IKK2-CAki小鼠,最后与tetO-Myc^(+)小鼠杂交。本实验包括4组动物:WT小鼠(对照)、IKK2-CA^(hep)小鼠(肝细胞中IKK2持续激活且无Myc过表达)、MYC^(LAP-tTA)小鼠(Myc过表达且无IKK2持续激活)和MYC^(LAP-tTA)/IKK2-CA^(hep)小鼠(肝脏Myc过表达和IKK2持续激活)。记录小鼠肝脏质量和体质量,检测肝脏酶学指标,记录肝脏大体形态,H&E染色观察肝组织病理结构,天狼星红染色检测肝脏纤维化,免疫荧光染色检测肝脏炎症指标、肝前体细胞标志物,实时荧光定量PCR检测促炎症反应基因和促纤维化反应基因的mRNA水平。结果MYC^(LAP-tTA)/IKK2-CA^(hep)小鼠对比对照组小鼠,肝脏/体质量比值升高[(29.360±1.585)%vs.(4.967±0.1909)%],谷草转氨酶[(173.7±28.99)U/L vs.(45.67±19.12)U/L]、谷丙转氨酶[(86.93±19.02)U/L vs.(22.04±10.09)U/L]和碱性磷酸酶[(1680±940.6)U/L vs.(239.1±43.32)U/L]水平均上调,差异有统计学意义(P<0.05)。MYC^(LAP-tTA)/IKK2-CA^(hep)小鼠对比MYC^(LAP-tTA)小鼠,促炎症反应基因Emr1(76.30±10.67 vs.36.20±15.64)及促纤维化反应基因Col1a1(51.67±5.613 vs.17.29±1.350)、Col3a1(61.33±13.85 vs.18.37±5.547)和Vimentin(62.20±17.16 vs.28.23±4.952)的mRNA水平均升高(P<0.05)。IKK2-CA^(hep)及MYC^(LAP-tTA)/IKK2-CA^(hep)小鼠较对照组的CD45表达显著增加,IKK2-CA^(hep)小鼠肝细胞周围有大面积的胶原纤维表达。结论肝细胞中持续性活化IKK/NF-κB经典信号通路,可促进肝脏炎性反应及肝脏纤维化并诱导肝前体细胞的生成。