新型药物递送系统技术在药物研发中的应用和展望

随着科学技术的蓬勃发展,近年来多种新型药物递送系统技术为解决现有药物的临床瓶颈提供了强有力的指导。回望发展,药物3D打印技术为制药行业带来新变革,将药物研发由传统工业化生产转变成个性化设计;跨越溶酶体递送策略推动了小核酸药物的研发与运用;以生物金属有机框架为代表的新型纳米药物递送系统解决了许多药物难以被高效输送到疾病部位的难题。

紫杉醇新型制剂及临床研究进展

紫杉醇是一种临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物,其独特的阻碍微管蛋白解聚的作用机制使其对多种实体瘤具有良好的疗效。但由于紫杉醇的水溶性极低,早期上市的传统制剂采用了高浓度的聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）作为增溶剂,后者易引发一系列过敏反应,用药前需进行脱敏处理,严重限制了紫杉醇的临床使用,同时给患者带来极大的痛苦。不含Cremophor EL的紫杉醇新制剂的开发多年来持续受到国内外的广泛关注,其中成功上市的有紫杉醇脂质体（力扑素~）、注射用白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane~）和紫杉醇聚合物胶束Genexol~-PM,进入Ⅰ~Ⅲ期临床研究的有脂质体LEP-ETU、阳离子脂质体EndoTAG~-1、胶束化纳米粒NK105和新型口服制剂DHP107。本文对上述新型制剂的特点及临床研究进展进行回顾和综述。

清肺排毒汤治疗新型冠状病毒感染的研究进展

清肺排毒汤由麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤、五苓散加减裁合而成,可作为中医临床用药以治疗新型冠状病毒感染。本文通过对相关期刊文献和专利等整理和分析,从清肺排毒汤中医理论解析、现代药理研究和临床应用疗效评价等方面进行归纳总结,为新型冠状病毒感染临床用药以及清肺排毒汤研究提供参考。

基于纳米药物递送载体的肿瘤免疫调控策略研究进展

肿瘤免疫疗法是利用免疫学原理和方法,激活和增强机体免疫系统并产生免疫应答,达到清除肿瘤细胞的一种治疗模式。许多新型的免疫治疗药物展现出有效的抗肿瘤能力,但复杂的肿瘤免疫逃逸机制使其临床运用仍面临诸多挑战。同时,免疫治疗药物应用人体后,会分布至全身各组织器官,无法实现精准的病灶靶向性,从而引起了一系列的免疫相关不良反应,这也极大阻碍了其临床应用潜力。纳米药物递送载体能够将免疫治疗药物精准递送到靶组织或特定的免疫细胞,增强免疫抗肿瘤效果,同时降低不良反应。本文将以肿瘤免疫调控策略为角度,对近几年纳米药物递送载体在肿瘤免疫治疗研究领域取得的成果进行总结阐述,并对该领域的挑战和发展方向进行展望。

抗肿瘤靶向药物研究现状

目前针对恶性肿瘤的传统治疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展,给临床治疗带来了新的希望,它具有作用于特定靶点,直接抑制肿瘤细胞的生长,减少对正常细胞和组织器官的毒副作用,可以长期用药等优点。该文旨在近几年对小分子靶向药物和抗体靶向药物的最新研究作一综述。

冰片在促进药物跨血脑屏障转运中的应用

中枢神经系统疾病的发病率与死亡率日渐增高,然而血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的存在阻止了大部分药物进入脑内,达不到有效浓度,使得这类疾病的治疗效果不佳。冰片因其"芳香开窍"促进血脑屏障开放以及脑保护的性质,近年来越来越多地被用于脑靶向给药策略中。本文对冰片药理作用、在药物跨BBB转运中的应用、冰片修饰方法以及促透机制四个方面做一综述。

聚乙二醇修饰抗肿瘤药物的研究进展

化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，然而传统的化疗有严重的不良反应，导致其应用受到限制。一方面各种抗肿瘤药物的生物半衰期过短，传统给药后只有少量药物能到达肿瘤部位，因此要提高肿瘤部位的药物浓度必须增加给药剂量，但同时增加了不良反应，患者耐受较差；另一方面，肿瘤的化疗需要持续很长时间，反复给药使不良反应更加严重，易产生抗药性[1]。药物的聚乙二醇化（pegylation）是将活化的聚乙二醇（PEG）通过化学方法偶联到蛋白质、多肽、小分子有机药物和脂质体上。作为传统药物制剂辅料的 PEG，由于其独特的物理学和生物学特性，在抗肿瘤药物给药系统领域得到广泛应用。对抗癌药物的 PEG 化研究已经有40多年的历史，这些药物包括蛋白质、多肽、小分子药物等，其中多种药物已被批准上市或已进入临床研究。PEG 化抗肿瘤药物技术能够延长药物的半衰期，增强药物的稳定性，降低免疫原性和抗原性，通过改变药物的分子结构，从而改进了药代动力学和药效学性质，提高了作用部位的血药浓度。同时，相比于未修饰的药物，经过 PEG 化的药物表现出更好的耐受性，因而增加了注射药物的临床应用范围和疗效，已成为抗肿瘤药物研究领域的热点[2-3]。本文对 PEG修饰抗肿瘤药物的研究现状加以综述，在总结现有研究的基础上分析尚存在的问题并展望其发展方向，为今后研究打下基础。

基于正交试验法优选疏清处方提取工艺及制剂澄清度考察

目的:建立疏清处方提取及制剂澄清工艺标准。方法:设计正交实验采用L9(34)正交表对疏清处方提取进行优化筛选,通过因素水平方差分析来确定最佳提取工艺;进一步采用RH-HPLC-DAD检测法对提取物中靛玉红进行含量测定;采用提取物中草酸铵沉淀法,醋酸铅沉淀法定性检测石膏中的钙离子和硫酸盐,通过比较4种不同澄清方法优选最佳疏清口服液澄清工艺。结果:本实验所选定的因素对疏清处方提取无显著性影响(P>0.05),通过各水平、极差分析得到最佳工艺为75%乙醇,浸渍时间72h,以7倍量水提取2次,每次45min,煮沸温度80℃;口服液澄清度:陶瓷膜滤过法>高速离心法>ZTC-Ⅲ澄清剂法>冷藏;其中靛玉红损失率陶瓷膜滤过法>ZTC-Ⅲ澄清剂法>冷藏>高速离心法。结论:该实验通过正交法分析得到的处方提取工艺可靠,以高速离心法制备的溶液中靛玉红要比其他方法制备的含量高,澄清度良好,溶液更稳定,可用于工业化生产。

儿童药物制剂产业化关键技术

中国0~14岁儿童占总人口约17%,用药规模超600亿,但儿童服药过程吞服困难、对味道敏感,再加上胃肠及肝肾功能尚未发育完全、免疫功能脆弱,对药物及剂型、剂量、口感、外观等均有特殊需求,但国内相应的儿童制剂缺乏,发展水平相较于欧美有显著差距,故对于限制我国儿童制剂发展的关键技术,如掩味技术,增溶技术,定量给药装置,儿童制剂用辅料,生产设备进行综述,以促进中国儿童药物制剂产业化关键技术的突破。

疏清颗粒高效液相色谱指纹图谱的建立及相关性研究

目的建立疏清颗粒高效液相色谱(HPLC)指纹图谱,为疏清颗粒标准提供参考。方法采用HPLC法,利用Inertsil-ODS-3色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以乙腈-0.3%磷酸溶液为流动相进行梯度洗脱,检测波长242 nm,流速1.0 mL·min^(-1),柱温35℃,进样量为10μL。运用“中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2004A版)”评价10批疏清颗粒指纹图谱的相似度。结果10批疏清颗粒相似度大于0.98,标出了31个共有峰,指认出甘草苷、甘草酸、芦丁、阿魏酸、绿原酸5个成分。结论该方法具有良好的稳定性和重复性,可用于疏清颗粒的质量评价。

水合氯醛有关物质分析方法优化与稳定性检测

目的建立水合氯醛中有关物质检查方法,提高水合氯醛相关产品的质量标准与控制限度。方法建立水合氯醛三氯甲烷与卤代羧酸的检测方法,并通过稳定性监控水合氯醛的杂质变化。结果经对比研究,本文建立的有关物质方法可满足相关法规要求,同一方法可准确检测原料及其制剂中的4种杂质。结论本文为水合氯醛及其制剂的质量标准提升提供技术支持,通过水合氯醛杂质检测以及本品在高温、光照的稳定性对比,对实施制剂研究与生产过程中的杂质监控非常必要,可更大程度保障人民群众用药安全。

冰片修饰的秋水仙碱醇质体的制备及体外扩散性评价

目的:制备冰片修饰的秋水仙碱醇质体,并评价其体外扩散效果。方法:采用超声注入-探头超声法制备冰片修饰的秋水仙碱醇质体,并对其进行表征。采用气相色谱法测定冰片含量并计算其在醇质体中修饰率;高效液相色谱法测定秋水仙碱含量并计算其在醇质体中的包封率。分别考察秋水仙碱乙醇溶液、秋水仙碱-冰片乙醇溶液、未加冰片修饰的秋水仙碱醇质体和冰片修饰的秋水仙碱醇质体经皮扩散1、3、6、8、12、16、24、48 h后的累积渗透量和渗透速率。结果:所制冰片修饰的秋水仙碱醇的平均粒径约为(110.4±5.1)nm,多分散系数为0.110±0.030,Zeta电位为(2.33±0.20)mV,形状近似球形,为多层囊泡结构,秋水仙碱包封率为56.12%,冰片修饰率达9.85%。体外扩散试验表明冰片修饰的秋水仙碱醇质体经皮扩散48 h后的单位面积累积渗透量为103.52μg/cm^2,渗透速率分别是未加冰片修饰的秋水仙碱醇质体的1.26倍、秋水仙碱-冰片乙醇溶液的1.77倍、秋水仙碱乙醇溶液的5.14倍。结论:制备的冰片修饰的秋水仙碱醇质体粒径小、粒径分布窄、冰片修饰率高,且经皮渗透效果良好。

高效液相色谱法测定紫杉醇亚微乳含量

目的建立测定紫杉醇亚微乳含量的高效液相色谱法。方法以Zorbax XDB C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱,甲醇-水-乙腈(23∶41∶36)为流动相,流速为1.5 mL/min,柱温为40℃,检测波长为227 nm,进样量为10μL。样品经无水乙醇稀释后进样。结果紫杉醇峰与三杉尖宁碱(紫杉醇杂质Ⅰ)、7-表-10-去乙酰基紫杉醇(紫杉醇杂质Ⅱ)峰的分离度分别为2.40,1.67。紫杉醇质量浓度在9.6~96μg/mL范围内与峰面积呈良好线性关系(r=0.999 9),定量限为3 ng,紫杉醇亚微乳含量测定的平均回收率为99.99%,RSD为0.49%(n=9)。结论该方法简便、准确、专属性好,适用于紫杉醇亚微乳的含量测定。

微柱离心-HPLC法测定载左旋多巴聚乙二醇化固体脂质纳米粒的包封率

目的建立测定左旋多巴聚乙二醇(PEG)化固体脂质纳米粒包封率的方法,进行质量评价。方法采用葡聚糖凝胶(Sephadex G-50)微柱离心法分离固体脂质纳米粒和游离药物;高效液相色谱(HPLC)法测定固体脂质纳米粒中左旋多巴含量,计算包封率。结果在所建立的色谱条件下,辅料不干扰测定,左旋多巴在10.54~527.00μg·mL^(-1)范围内线性关系良好,高、中、低浓度加样回收率分别为99.13%,99.51%,99.04%,RSD分别为1.25%,1.91%,1.71%;所建立的微柱离心条件能有效分离左旋多巴固体脂质纳米粒与游离药物。空白固体脂质纳米粒的洗脱率为98.84%,RSD为0.80%(n=3),3种浓度游离药物的平均吸附率分别为100.00%,98.75%,98.56%,RSD分别为0.00%,0.19%,0.18%(n=3);3种不同浓度药物和空白PEG化固体脂质纳米粒物理混合液的吸附率分别为99.68%,98.46%,99.21%,RSD分别为1.52%,0.23%,0.21%。结论该方法方便快速,准确度高,重复性好,可用于测定载左旋多巴PEG化固体脂质纳米粒的包封率。

不同方法处理头孢克肟的表征与溶出行为研究

目的以头孢克肟为对象,研究不同粉碎方法对制剂中药物晶型与溶解特性的影响。方法用高效液相色谱法、X-射线粉末衍射、差示扫描量热分析、红外光谱以及电镜扫描等分析手段对不同粉碎方法制得的头孢克肟进行表征,对所得头孢克肟样品进行溶解度及溶出度测定。结果不同粉碎方法得到的头孢克肟晶型相同,头孢克肟经粉碎机粉碎后溶解度及溶出速率较手工碾碎明显提高。结论不同粉碎方法不改变头孢克肟晶型,但会影响头孢克肟溶解特性。

尼古丁疫苗给药途径及递呈载体研究进展

吸烟是一个全球性问题,全球现有13亿吸烟者。目前吸烟是肺癌、肺气肿、心脏病等多种疾病的最主要的致病因素。烟草依赖被认为是一种慢性高复发性的精神和行为疾病。尼古丁疫苗是近年来开发的一种新的用于戒烟的免疫治疗方法。本文综述了尼古丁疫苗的作用机制,给药途径,并对新型递呈载体作了简要介绍。

气相顶空色谱法测定尼莫地平脂质体中有机溶剂残留

目的:建立尼莫地平脂质体中3种有机溶剂残留量的测定方法。方法:采用气相顶空色谱法,DB-624弹性毛细管柱(30 m×0.32 nm,1.8μm),氢火焰离子化检测器(FID),氮气为载气,进样口与检测口温度均为250℃,程序升温进行测定。结果:3种残留溶剂乙醇、丙酮、乙酸乙酯均完全分离,在所考察的浓度范围内线性关系良好,平均回收率分别为98.9%,98.5%,99.4%,RSD分别为0.32%,1.12%,0.76%(n=9)。最低检测限分别为0.20,0.18,0.22μg·ml-1。结论:该顶空气相色谱法快速、准确、灵敏度高,可以用于样品中3种有机溶剂残留量的测定。

秋水仙碱缓释微丸在大鼠体内的药代动力学研究

目的建立LC-MS法测定SD大鼠血浆中秋水仙碱浓度,并比较灌胃含药量0.572 mg·kg^(-1)的秋水仙碱片剂和自制秋水仙碱缓释微丸的药代动力学,考察秋水仙碱缓释微丸的释药特性。方法血浆样品以替加氟为内标,经乙酸乙酯沉淀蛋白后进行LC-MS分析。采用高效液相色谱分离系统,色谱柱为Durashell C_(18)(2.1 mm×50 mm,3μm);流动相为甲醇-10 mmol·L^(-1)乙酸铵溶液(45∶55,v/v);采用质谱检测系统,ESI离子源,正离子模式,选择离子检测(SIM)方式,定量分子离子为秋水仙碱[M+H]^+:400.2,替加氟[M+H]^+:201.1。结果秋水仙碱质量浓度在0.05~15 ng·mL^(-1)内与峰面积线性关系良好,定量限为0.05 ng·mL^(-1)。绝对回收率为73.60%~77.24%,相对回收率为91.3%~101.7%,日间精密度≤2.1%,日内精密度≤2.5%。结论本方法简单快速,灵敏准确,适用于秋水仙碱在大鼠体内的药代动力学研究。所制缓释微丸能够平稳血药浓度,延长释药时间,具有良好的缓释效果。

利塞膦酸钠片有关物质的方法学研究

目的建立测定利塞膦酸钠片有关物质的高效液相色谱法。方法采用ODS C18色谱柱(5μm,150 mm×4.6mm),以缓冲液(取四丁基溴化铵3.22g加入1 000ml 0.05mol/L氯化铵缓冲液中,用氨水调pH至7.8±0.05)-甲醇-乙腈(2505025)为流动相;柱温:室温;流速:1.0ml/min;检测波长:254nm。结果在高温、酸、碱、氧化、强光降解下用HPLC测定,各杂质峰和主峰均有较好的分离效果,线性关系为Y=1.28×107 X-1.62×105(r=0.999 9),线性良好,稳定性良好。结论该方法测定快速、简单、准确,灵敏度高,适用于利塞膦酸钠片有关物质的测定。

细胞穿透肽经皮促渗应用进展

经皮给药是一种非侵入性的给药方式,具有其他给药途径所无法比拟的优点.但由于皮肤角质层的屏障作用以及上皮细胞间的紧密连接屏障,很多药物需要通过各种促渗手段才能通过经皮给药途径吸收.细胞穿透肽作为一种高效低毒的短肽,已被证明能够促进小分子、多肽、蛋白质、脂质体、核酸等的渗透作用,其促渗机制尚不明确,但在经皮给药领域应用广泛.该文综述细胞穿透肽在经皮给药系统中的应用.