苯丙烯酸类衍生物和类似物的合成及其抗炎和抗癌活性研究(英文)

近年研究表明,炎症和癌症都与花生四烯酸的代谢产物环氧酶和5-脂氧酶密切相关。据此选择对环氧酶或5-脂氧酶具有抑制作用的苯丙烯酸类化合物作为抗炎、抗癌先导化合物,并对其酯类衍生物及其苯乙烯酮类类似物进行初步探讨。本文作者设计并合成上述类型化合物共十九个,其中十五个为未见文献报道的新化合物,并经红外光谱、~1H-核磁共振光谱及元素分析等证实其化学结构。对所合成的化合物进行了抗炎及抗癌药理活性初步筛选。体内抗炎实验表明,所合成的苯丙烯酸类化合物Ⅰ_A,Ⅰ_B,Ⅰ_C人及其酯类衍生物Ⅱ_(2A),Ⅱ_(2C),Ⅱ_(5C)和苯乙烯酮类似物Ⅲ_C对巴豆油诱发的小鼠耳廓肿胀均有不同程度和抑制作用。体外抗癌作用初步筛选结果表明,化合物Ⅰ_B,Ⅱ_(5A),Ⅱ_(5C),及Ⅲ_D对HL-60人癌细胞均有较好的抑制作用。值得注意的是,化合物Ⅰ_B和Ⅱ_(5C)不仅对体外HL-60人癌细胞具有明显的抑制作用,而且对巴豆油所致小鼠炎症亦有较强的活性。深入的药理实验还在进行中。

琥珀酸舒马曲坦的合成工艺改进

目的:改进琥珀酸舒马曲坦的合成工艺。方法:以4-肼基-N-甲基-苄基磺酰胺盐酸盐与4,4-二甲氧基-N,N-二甲基-丁胺为起始原料,改用多聚磷酸和磷酸二氢钠作为催化剂,后处理采用异丙醚和丙酮作为重结晶溶剂,经缩合、重排、环合、成盐的4步反应合成琥珀酸舒马曲坦。结果:获得纯度和收率均较满意的目标产物,总收率由文献报道的8.5%提高到12.7%。结论:此改进后的合成工艺成本低,操作简便易行,适于工业化生产。

协同致死筛选技术及其在肿瘤相关领域研究中的应用和进展

最近10年协同致死筛选技术被成功应用到肿瘤相关领域的研究,成为揭示肿瘤相关基因与其他基因相互作用的有力手段。本文介绍了协同致死筛选的技术以及其在肿瘤相关领域研究中的应用和研究进展。研究发现了大量与常见癌基因如RAS、多聚ADP核糖聚合基因、MYC或抑癌基因P53、张力蛋白同源基因存在协同致死关系的基因,筛选还发现了化疗药物如紫杉醇、长春新碱和拓扑替康等的增敏基因。这些研究为揭示肿瘤耐药、复发机制提供了线索,为靶向抗肿瘤药物的联合应用提供了依据。本文综述了目前相对成熟的协同致死筛选的几种不同的技术方法,以及该技术用于抗肿瘤药物研发的研究进展。

抗癌新化合物WB_(852)固体稳定性的研究

本文研究了抗癌新化合物WB_(852)固体的稳定性。测得WB_(852)固体在25℃时的贮存期为15年;分解活化能为117.18KJ·mol^(-1);活化熵为108.34eu;临界相对湿度为67%.

利伐沙班合成路线图解

本文综述了已经报道的利伐沙班及其关键中间体4-氨基苯基-3-吗啉酮的合成路线,分别从原料、反应条件、收率等方面对每条路线进行了总结。根据原料易得程度、路线长短、条件是否温和、收率的高低,得出以N-苯基乙醇胺为起始原料,C路线的合成路线比较适合大量制备,这为大规模工业化生产提供了依据,希望对实际生产有所帮助。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶及其抑制剂与炎症治疗的研究进展

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是近年发现的治疗炎性疾病的一个新靶点,其过度活化能在基因水平调节炎症相关因子,如核因子-κB、诱导型一氧化氮合酶、激活蛋白-1、热休克蛋白1等的表达,从而导致细胞变性坏死,引起炎症反应。因此PARP被认为是炎性疾病发病的诱因之一,抑制PARP的活性将为治疗炎性疾病带来新的希望。本文就PARP的蛋白结构和功能及其在炎症中的作用机制,以及PARP抑制剂在炎性疾病治疗中的应用研究作一综述。

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼耐药K562细胞系的建立及其耐药特征

目的建立酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(STI-571)耐药K562细胞系并研究其耐药特征。方法采用含递增浓度伊马替尼的培养基培养K562细胞,诱导耐伊马替尼K562细胞系(K562R)。通过细胞生长曲线、细胞形态和细胞凋亡分析确定耐药细胞是否形成;采用MTT法观察耐药细胞的耐药谱;通过半定量PCR和Western印迹法检测相关基因及蛋白的表达,并通过基因测序分析K562R细胞B细胞受体-c-Abelson(BCR-ABL)激酶区基因序列。结果成功地将伊马替尼高敏感的K562细胞诱导成K562R,伊马替尼抑制K562和K562R细胞存活的IC50值分别为0.01±0.00和(2.35±0.01)μmol·L-1,耐药倍数为235.0倍。K562R具有一定的交叉耐药性,对高三尖杉酯碱、长春新碱和对柔红霉素的耐药倍数分别为13.2,63.2和11.8倍。K562R可对抗伊马替尼诱导的细胞凋亡,伊马替尼1.0μmol·L-1培养24 h K562和K562R细胞凋亡率分别为72.1%和18.2%。耐药形成机制研究表明,与K562细胞相比,K562R细胞BCR-ABL基因、多药耐药基因(MDR)和p-糖蛋白基因(p-GP)的表达均明显增加。此外,K562R细胞BCR-ABL基因的第696位发生A→C点突变,该位点突变导致激酶区第231位氨基酸由赖氨酸取代原有的天冬酰胺。结论成功建立了耐伊马替尼细胞系K562R。K562R细胞具有交叉耐药性和对抗伊马替尼诱导的细胞凋亡等特征。K562R细胞BCR-ABL基因序列发生点突变,MDR和p-GP等基因表达亦明显升高。

应用高内涵分析技术识别雄激素受体激动剂

目的应用高内涵分析(HCA)技术快速识别对雄激素受体(AR)具有激动作用的药物。方法以稳定表达AR-增强绿色荧光蛋白融合蛋白(AR-EGFP)的人骨肉瘤细胞U2OS为模型,采用HCA技术观察本实验室收集的98个上市药物或优选化合物对AR-EGFP细胞核转位和核颗粒形成的影响,筛选对AR具有激活作用的化合物,分析其浓度效应关系;并用前列腺癌细胞PC-3(AR-/-)和LINCaP(AR+/+)的AR荧光素酶报告基因的筛选方法进行验证。结果 HCA筛选发现,在98个受试药物中,乐卡地平、螺内酯、异丙肾上腺素和组胺能浓度依赖地促进AR-EGFP细胞核转位,其EC50分别为0.067±0.008,0.21±0.04,0.87±0.26和(4.53±1.04)μmol·L-1;促进AR-EGFP细胞核颗粒形成,其EC50分别为0.023±0.006,0.82±0.13,3.00±1.68和(4.76±1.57)μmol·L-1;地塞米松≥3μmol·L-1时也表现出促进AR-EGFP细胞核转位和颗粒形成的作用。荧光素酶报告基因结果显示,在PC-3和LINCaP细胞中,乐卡地平、异丙肾上腺素、螺内酯、组胺和地塞米松均可促进外源和内源AR的转录活性,与HCA结果基本一致,但结果高于HCA筛选测得的EC50。结论以荧光标记细胞为基础的HCA技术是灵敏和快速识别AR激动剂的分析方法。乐卡地平、螺内酯、异丙肾上腺素、组胺和地塞米松具有AR激动活性。

新型微管靶向化合物WX-127-07体外抗肿瘤活性及作用机制

目的：体外评价新型微管靶向化合物WX-127-07的抗肿瘤活性，并探讨其作用机制。方法以3种微管靶向药物紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱为阳性对照，化合物WX-127-07在0.3~300nmol·L-1浓度下作用于5种细胞，72h后用SRB法检测细胞增殖抑制活性，用流式细胞术检测细胞周期阻滞，用高内涵分析（HCA）技术分析该化合物的细胞毒性特征及其与肿瘤和炎症等相关的信号转导途径，用秋水仙碱/荧光-长春碱竞争实验和胰酶消化微管蛋白实验在分子水平测定该化合物的微管蛋白结合位点。结果WX-127-07对肝癌HepG2细胞、宫颈癌HeLa细胞、非小细胞肺癌A549细胞、人胚肺成纤维细胞及脐静脉血管内皮细胞增殖均具有明显的抑制活性，lC50分别为4.47±0.05，5.18±0.08，4.90±0.19，4.10±0.16和（5.04±0.08）nmol·L-1，低于秋水仙碱〔lC50分别为21.17±1.22，14.19±0.53，43.80±1.64，145.89±10.97和（27.67±1.79）nmol·L-1〕和长春新碱〔lC50分别为16.51±0.36，16.76±0.33，27.80±2.75，43.80±1.48和（9.15±0.78）nmol·L-1〕，低于或近似于紫杉醇〔lC50分别为10.68±0.61，12.86±0.25，4.81±0.61，102.07±15.17和（3.04±0.12）nmol·L-1〕。用HCA技术进行细胞多参数分析显示，与长春新碱和秋水仙碱相似，WX-127-07浓度依赖性地诱发A549细胞微管含量降低（P＝0.0075），且作用浓度低于对照药物紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱；WX-127-07、紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱均能诱发A549细胞出现G2/M期阻滞，并使HepG2细胞核膜通透性增加，出现早期凋亡现象，但不影响肿瘤以及炎症相关的信号通路。微管蛋白位点竞争实验结果表明，WX-127-07浓度依赖性地抑制秋水仙碱与微管蛋白的结合（P＝0.0259）。化合物与微管蛋白作用后用胰酶消化，其产物经SDS电泳，发现WX-127-07作用后的条带与秋水仙碱相似。结论WX-127-07具有较强的体外抗肿瘤细胞增殖活性，其抗肿瘤作用机制符合微管靶向药物的作用特点，选择性地作用于微管秋水仙碱位点，是新型高活性的微管解聚剂。

一些天然小分子抗人免疫缺陷病毒化合物

一些天然小分子抗人免疫缺陷病毒化合物刘晓辉，王琳（中国医学科学院药物研究所药物化学合成研究室，北京１０００５０）人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）感染引起的免疫缺陷综合症（ＡＩＤＳ），俗称为艾滋病。自１９８１年美国洛杉矶首例报道以来，短短十几年，世界上１７３个...

HI-6人体血清白蛋白纳米粒的制备及其对梭曼中毒小鼠脑AChE重活化作用评价

迅速恢复中毒乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活性是神经性毒剂中毒救治最关键的环节.血脑屏障的存在限制了具有重活化作用的抗毒药物以有效治疗剂量进入中枢.本研究以已知重活化作用最强的重活化剂酰胺磷定(HI-6)为目标药物,通过去溶剂化法制备了人体血清白蛋白纳米粒,通过静电作用将HI-6分子装载在纳米粒表面,合成装载HI-6的人体血清白蛋白纳米粒;在斑马鱼及神经性毒剂梭曼染毒小鼠上,对药物穿透血脑屏障能力及中枢中毒AChE重活化作用进行了评价.结果表明,装载HI-6人体血清白蛋白纳米粒在物理表征上符合纳米药物基本特征;相对于自由HI-6,HI-6人体血清白蛋白纳米粒能够透过血脑屏障,并将中枢中毒AChE活性提升2倍以上,表明人体血清白蛋白纳米粒成功携带HI-6分子进入中枢.本文建立了一种无毒、高效、小尺寸中枢靶向性纳米粒的制备方法,基于该方法制备的纳米重活化剂,在脑内可有效释放目标药物并迅速发挥解毒作用.