靶向药物制剂研究进展

由于分子生物学、细胞生物学、材料科学等学科的飞速发展,靶向药物制剂成为近年来的研究热点。与普通药物制剂相比,靶向药物制剂可以选择性地提高靶组织中药物浓度,有效降低药物对正常组织的毒副作用,是一种较理想的给药方式。纳米材料以其在动物体内优越的性能受到更多的关注。纳米晶体在靶向药物制剂中的应用与发展有效改善了难溶性药物的开发瓶颈,在药物递送系统中发挥着不可或缺的作用。该文简要综述靶向制剂特点、分类,以及纳米晶体在药学领域的应用,可为靶向药物制剂的研究提供参考。

基于疾病与活性化合物靶点网络研究牛舌草治疗大鼠脑缺血-再灌注损伤的作用

目的基于脑缺血-再灌注损伤与牛舌草中活性化合物靶点网络,研究牛舌草治疗大鼠脑缺血-再灌注损伤的作用及机制。方法采用线栓法制备脑缺血-再灌注损伤大鼠模型,缺血1.5 h再灌注24 h,对大鼠神经功能进行评分,2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC)测定大鼠脑梗死体积。采用网络药理学的分子网络分析技术、蛋白质-蛋白质相互作用网络、基因本体(GO)生物过程富集分析、京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路分析、分子对接等方法研究牛舌草治疗脑缺血-再灌注损伤作用机制。结果牛舌草给药治疗能够显著改善脑缺血-再灌注损伤引起的神经行为功能障碍,减轻脑组织病理损伤。并且牛舌草能够通过143个缺血性脑卒中相关靶点,调控炎症反应、细胞凋亡等生物过程,干预肿瘤坏死因子信号通路、血管内皮生长因子信号通路和缺氧诱导因子-1信号通路等发挥作用。结论网络药理学及动物实验表明,牛舌草通过多靶点、多机制整体联合治疗脑缺血-再灌注损伤,可有效降低脑损伤和保护神经功能。

抗帕金森病药物及其作用靶点研究进展

帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体通路神经退行性病变为主要特征的神经系统变性疾病,其临床特征主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势平衡障碍,是严重影响人类健康的第二大神经退行性疾病。目前,临床上对PD均采用对症治疗,尚无有效的治疗手段能够恢复变性神经元。在PD的治疗中以药物治疗为主,这些药物主要基于PD发病机制中关键的作用靶点或信号通路而研发,可缓解PD症状。对于防治PD药物的研发一直是医药领域的重要课题。本文对PD相关治疗药物的现状及抗PD药物靶点研究进展做一简要综述。

基于疾病与活性化合物靶点网络构建的异鼠李素抗缺血性神经损伤作用评价与验证研究

基于网络药理学与分子对接探讨异鼠李素对缺血性神经损伤的治疗作用。采用ChEMBL、SwissTargetPrediction、DrugBank、STITCH及BindingDB数据库检索异鼠李素药理学靶点,应用DisGeNET、GenCLiP及CTD数据库检索缺血性神经损伤的疾病靶点,取交集作为异鼠李素对缺血性神经损伤的治疗靶点,并进行表型分析。将交集靶点导入STRING构建蛋白互作网络,使用Network analyser进行拓扑分析,同时应用MODE构建功能模块,并基于ClueGo对功能模块进行分析。之后应用DAVID数据库对治疗靶点进行GO及KEGG富集分析。利用Discovery Studio评价异鼠李素与核心靶点的结合活性,最后建立OGD/R损伤PC12细胞模型,采用MTT和LDH法检测细胞活力,Western blot法对AKT1、IL6和MMP2的表达进行检测。异鼠李素通过50个缺血性神经损伤相关靶点,调控细胞凋亡、转录、蛋白质磷酸化、炎症反应等生物学过程,干预PI3K-AKT信号通路、HIF-1信号通路、雌激素信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、FoxO信号通路等多条途径发挥抗缺血性神经损伤的作用。初步阐释异鼠李素治疗缺血性神经损伤的作用,涉及多靶点、多通路,为进一步探究其药理学活性奠定理论基础。

流感病毒RNA聚合酶PA亚基:潜在抗流感药物靶点

流感是世界范围内的严重传染性疾病,目前抗流感药物面临的主要问题是病毒耐药性和对高致病性流感病毒的效价低。流感病毒RNA聚合酶是病毒在宿主细胞内完成复制和转录过程的关键性酶,其中PA亚基通过内切酶活性为流感病毒的转录过程提供引物,成为潜在抗流感药物靶点。该文对PA亚基的结构、功能及内切酶抑制剂类抗流感药物研究进展进行概述,为PA亚基的深入研究及针对此靶点的抗流感药物发现提供信息指导。

氘代药物分析检测技术研究进展

自从美国食品药品管理局(FDA)批准第一个氘代药物上市后,由于氘代药物能降低代谢效率,有效延长药物半衰期,减少药物使用频率,提高依从性,并具有研究时间短、耗资少、创新性强的优势,目前已逐渐成为药物研究热点。长期以来,限制氘代药物发展的问题是检测方法。该文综述氘代药物相关研究进展,总结归纳氘代药物检测方法并展望氘代药物未来发展。

高尿酸血症实验动物模型研究进展

高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是由嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍引起的一种慢性代谢性疾病,HUA实验动物模型是研究HUA病理机制和药物治疗作用的基础。该文综述了目前药物研究中常用的HUA实验动物模型,介绍了模型的造模原理、制备方法、物种选择和相关检测技术等,为应用该类模型开展研究提供参考。

祖卡木颗粒对低氧性肺动脉高压的药效及机制研究

目的探究祖卡木颗粒对单纯低氧及低氧+Su5416诱导的低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠的防治作用及其可能的作用机制。方法利用多种数据库及相关文献搜集祖卡木颗粒中10种单味药的活性成分,预测药物靶点并获得HPH相关靶点,进行网络构建及富集分析。通过单纯二周低氧及四周低氧+Su5416诱导建立HPH小鼠模型,观察小鼠右心室压力等主要药效学指标,Masson染色观察肺组织病理变化,Western blotting检测肺组织中Bcl-2-相关X蛋白质(Bcl-Associated X,Bax)、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、p-PI3K、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxidase synthase,eNOS)、低氧诱导因子-1α亚基(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达水平。结果筛选得到祖卡木颗粒共167种活性成分,与HPH有179个交集靶点,涉及PIK3CA、HIF1等靶点。验证结果显示,祖卡木颗粒可以显著降低HPH小鼠的右心室压力,减轻右心室肥厚,下调小鼠肺组织中Bcl-2、HIF-1α蛋白的表达,上调Bax、PI3K、p-PI3K、eNOS蛋白的表达。结论祖卡木颗粒可能通过调节Bax/Bcl及PI3K-eNOS/HIF-1α信号通路对HPH起到防治作用。

心脑血管疾病治疗药物共晶研究进展

药物共晶作为近年来晶型药物研究中新的方向,正在受到广泛关注。共晶研究对于改善药物的溶解度、生物利用度及物理化学稳定性具有科学意义。该文从心脑血管疾病治疗药物的角度出发,针对心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、脑卒中五类发病率较高的心脑血管疾病,选取近年来具有代表性的10余种药物共晶研究的最新成果进行综述,为后续相关药物的共晶研究提供参考依据。

我国化学药物晶型研究现状与进展

化学药物的晶型研究已经成为国内外药学研究的热点问题。该文简要介绍药物的多晶型现象、晶型成因及研究意义,分析国际药物研发历程以及我国晶型药物发展特点,并从基础理论、技术方法、知识产权、研发监管等四个方面综述了我国化学药物晶型研究的现状与进展,为正确定位我国晶型药物研究水平以及明确晶型药物研发方向提供参考。

二氢吡啶类抗高血压药物的晶型应用与研究进展

二氢吡啶类(地平类)钙通道阻滞药目前临床上常用于治疗高血压。近年来,随着地平类药物仿制药的大量出现,人们发现其药效与原研药物相比差距较大,其中原因与口服制剂晶型的差异关系密切。该文对目前国内市场上的部分地平类药物多晶型现象进行综述,介绍地平类晶型药物的临床应用与研究进展,分析同种药物不同晶型间的差异,为地平类药物的仿制药乃至新晶型地平类药物的研发提供参考和思路。

老药新用研究策略与应用(2)——基于新适应证发现的研究策略与应用

近年来,“老药新用”概念被用于许多临床上正用于治疗疾病的药物,以及曾经或正处于临床前或临床试验中的候选药物。历史上及当前一系列著名的药物重定位应用,推动了基于“老药新用”的药物研发,并使之应用于新的适应证。该文基于新适应证的发现,论述新药研究中药物重定位,讨论了一系列新适应证的“老药新用”的科学研究基础及关键研究策略,包括根据药物现有基本作用机制发现新适应证,根据药物副作用发现新适应证,以及基于药物新作用机制发现新适应证等。

老药新用研究策略与应用(1)——基于临床治疗需求的老药新用研究

近年来,老药新用的研究策略已成为药物研发的热点。许多临床上正用于疾病治疗的药物,以及曾经或正处于临床前或临床试验中的候选药物,被重新开发,应用于新的适应证的治疗。近年来阿司匹林、沙利度胺、西地那非、瑞德西韦等明星药物的重定位成功,推动了基于老药新用的药物研发。老药新用可基于临床治疗需求开展研究,也可以基于新适应证相关的新发现开展研究。该文在老药新用发展的历程和基本要求的基础上,重点论述了基于临床治疗需求的老药新用策略,这些策略包括根据新型疾病症状进行对症治疗的药物选择,根据新型疾病进行对因治疗的药物选择,以及针对新型疾病的经验治疗及相关的药物选择。

胰腺癌药物靶点及治疗药物的研究进展

胰腺癌是一种恶性程度高、患者总体预后不良的肿瘤。高异质性、复杂的肿瘤微环境、耐药性更是加剧了胰腺癌治疗的困难性。目前,吉西他滨联合卡培他滨、白蛋白紫杉醇等以及FOLFIRINOX是可切除或晚期转移性胰腺癌的标准化学疗法。鉴于化疗疗效有限且伴随毒副作用,近来靶向药物及免疫治疗药物逐渐引起重视并取得一定进展。本文将对胰腺癌的化疗药物、靶点及靶向药物、免疫治疗药物进行系统综述。

MicroRNAs靶向脂代谢重编程参与肝细胞癌发生的研究进展

代谢重编程被认为是肿瘤细胞最重要的特征之一。微小RNAs(microRNAs)是一组多功能的非编码RNA,通过脂质代谢重编程在肝细胞癌(HCC)的发生发展中发挥重要作用。本文综述了microRNAs调控肝癌脂质代谢重编程的研究进展。

2型糖尿病周围神经病变机制研究进展

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病患者常见的慢性并发症。2型糖尿病DPN发病机制尚未完全清楚,是由多种因素综合作用的结果。其中,高糖参与的外周神经损伤机制包括线粒体功能障碍及氧化应激、多元醇通路激活、晚期糖基化终产物、硝基化反应、内质网应激等。血脂紊乱的影响机制包括氧化和糖基化低密度脂蛋白、FFA、脂类介质、氧化型胆固醇等。另外,代谢性炎症、胰岛素抵抗、神经滋养血管病变、神经营养因子、外周神经的解剖学特点均参与其中,组成了复杂而相互关联的发病机制。因此,2型糖尿病DPN需要从多靶点进行综合治疗。该文对相关发病机制进行了系统综述。

百可利对6-羟多巴胺不同注射位点帕金森病模型大鼠的治疗作用

目的观察百可利对6-羟多巴胺(6-OHDA)内侧前脑束(MFB)和纹状体尾壳核(CPu)两个不同注射位点帕金森病(PD)模型大鼠的治疗作用,两个注射位点模型分别记为:MFB-M,CPu-M。方法运用6-OHDA两点注射法,损毁大鼠左侧中脑多巴胺能神经元,制备PD模型。记录大鼠后肢肌电(EMG)信号频率观察肌肉震颤;测定大鼠自主活动;电化学法检测纹状体内多巴胺(DA)及其代谢产物含量;免疫组化法检测大鼠脑内酪氨酸羟化酶(TH)、OX-42表达;观察神经元超微结构变化。结果给药3周后,两个注射位点的模型组行为改变趋势一致,百可利在两个注射位点的模型动物上药效表现不同,在CPu-M组可明显提高PD大鼠自主活动数(P<0.05)。EMG信号分析显示,在MFB-M组,给予百可利,肌电频率降低55%;在CPu-M组,给予百可利,肌电频率降低60%。EMG时效研究表明,在CPu-M组,百可利药效持续420 min以上。纹状体递质水平显示,两个注射位点的模型组DA递质水平差异很大,在CPu-M组,百可利能够明显升高DA水平(P<0.05)。两个注射位点的模型组免疫组织化学结果趋势一致,在CPu-M组,百可利有更明显神经元保护作用(P<0.05),在MFB-M组,百可利抑制小胶质细胞过度激活作用更强(P<0.01)。结论不同注射位点制备的PD模型能够反映不同时期PD的病理变化,百可利可通过抑制炎性介质生成和释放、保护残存神经元、恢复神经元功能等机制改善PD不同发病时期模型动物的行为学症状。

特异性抗肝癌单味中草药提取物的高通量筛选

目的利用高通量筛选分析技术评价单味中草药提取物对肝癌细胞及成纤维细胞的作用,以期获得具有特异性抗肝癌作用的中草药提取物。方法将242种常用单味中草药分别应用石油醚、乙醇或水进行提取,共获得554个中草药提取物。采用MTT来评价提取物对人肝癌细胞Bel7402和小鼠成纤维细胞NIH3T3存活的作用。结果提取物对人肝癌细胞Bel7402及成纤维细胞NIH3T3生长抑制作用>50%的样品分别占总样品数的7.4%和14.8%,对2种细胞抑制率同时>50%的样品占总数的4.4%,对Bel7402抑制率为对NIH3T3抑制率2倍以上且对Bel7402抑制率>50%的样品占总样品数的1.6%。复筛结果显示,防己乙醇提取物(DF173)对肝癌细胞的细胞毒作用特异性较好,具有良好的量效关系。DF173对Bel7402细胞毒作用IC50为8.27 mg·L-1,对NIH3T3的细胞毒作用IC50为19.48 mg·L-1。结论肿瘤细胞联合正常成纤维细胞筛选评价中草药提取物特异性抗肿瘤作用,有利于发现高效、低毒抗肿瘤中草药提取物。

沙利度胺多晶型大鼠体内药代动力学研究

目的研究沙利度胺3种晶型在SD大鼠胃肠道吸收过程,评价其优势药物晶型,探讨药物晶型状态对临床用药的影响。方法 SD大鼠灌胃给予不同晶型沙利度胺固体原料,采用高效液相色谱法测定血浆沙利度胺浓度,计算其大鼠体内药动学参数并在不同晶型之间进行对比。结果大鼠经口给予沙利度胺晶型α、晶型β和晶型γ后,血液中Cmax分别为6.79、4.28和5.55 mg.L-1,晶型α的测定值最大;Tmax分别为8.33、8.00和7.33 h;达峰时间相差约1 h;AUC0→t分别为40.73、30.34和38.74 mg.h.L-1,最大差距约25%;T12分别为2.29、1.95和1.93 h。结论大鼠口服不同晶型沙利度胺后血药浓度存在差异,其中晶型α峰浓度最高,血药浓度维持时间长。

基于化学信息学方法预测药物靶点的研究进展

网络药理学与多向药理学等新兴学科的出现迫使科学家们重新认识与探索已有药物新的作用机制。药物靶点的预测对阐释药物分子作用机制和老药新用等领域都具有重大意义。本文结合近年来国内外多个课题组的研究成果,主要综述了当前几种基于化学信息学方法预测小分子潜在靶点的方法,包括基于配体结构特征的预测方法、基于蛋白结构特征的预测方法以及基于数据挖掘技术的预测方法,通过应用实例,说明这些方法的优势,并提出今后的发展方向。