万古霉素联合多黏菌素B用药对肾小管上皮细胞的作用

目的研究万古霉素和多黏菌素B联合用药对肾小管上皮细胞(HK2)活力的影响。方法搭建并验证多黏菌素B的人体生理药代动力学(PBPK)模型。基于模型预测万古霉素、多黏菌素B在人体肾脏、肾小管中的组织分布特征。四唑氮氢氧化物法(XTT)检测万古霉素低剂量组(0.5 mg/mL)、万古霉素高剂量组(2.0mg/mL)、多黏菌素组(50 mg/mL)、万古霉素低剂量+多黏菌素组、万古霉素高剂量+多黏菌素组分别对HK2细胞活力及细胞线粒体超氧化物生成的影响。结果建立并验证多黏菌素B PBPK模型,建立及验证的模型所预测的PK参数值与实测PK参数比值均在0.81.2之间。预测多黏菌素B静脉滴注给药后肾脏和肾小管浓度均高于血浆浓度,肾小管药物浓度约为血浆的10倍。肾脏、肾小管药物达峰时间明显滞后,其中肾小管浓度达峰时间为5.3 h,浓度高于50μg/mL的持续时间为8.5 h。细胞活力实验结果显示,8和24 h后万古霉素低剂量组、万古霉素高剂量组、多黏菌素B组、万古霉素低剂量+多黏菌素B组、万古霉素高剂量+多黏菌素B组细胞增殖抑制率分别为1.73%、4.77%、10.34%、10.54%和11.76%及1.95%、7.46%、11.27%、11.55%和16.49%。其中,只有万古霉素高剂量+多黏菌素B组的HK2细胞8 h后产生有统计学意义的线粒体超氧化物。结论万古霉素与多黏菌素B的联合使用可增加肾小管毒性,特别是高剂量万古霉素合用多黏菌素B促使细胞产生线粒体超氧化物。