蛋白质翻译后修饰在皮肤鳞状细胞癌中的功能研究进展

近年来,虽然对皮肤鳞状细胞癌的诊断和治疗方法有了很大进步,但其发病率却呈逐年上升趋势。因此,迫切需要为皮肤鳞状细胞癌的诊治寻找新的治疗手段和靶点。蛋白质翻译后修饰作为一种重要的调控手段,可以改变蛋白质的理化性质、构象及与蛋白质的结合能力,进而影响其活性、稳定性及功能。目前,对皮肤鳞癌蛋白质翻译后修饰的研究多集中于蛋白质的磷酸化、泛素化、糖基化及乙酰化修饰,这些修饰可通过调节蛋白的功能,调控相应的信号传导途径,或影响其下游分子的表达,从而影响肿瘤的增殖、侵袭、凋亡、耐药、化疗敏感性等。该文综述皮肤鳞状细胞癌中蛋白质翻译后修饰的研究进展,将为实现皮肤鳞状细胞癌的精准靶向治疗提供新思路。

黄连素在治疗类风湿关节炎中的作用机制研究进展

黄连素是从黄连等中草药中分离出来的一种异喹啉生物碱,已被证实具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌、保肝、保护神经、降血脂和降血糖等多种药理学作用。近年来,研究发现黄连素在类风湿关节炎的治疗中具有较好的效果和应用前景。该文综述了黄连素在类风湿关节炎治疗时发挥的作用,包括抑制滑膜成纤维细胞、调节免疫细胞及肠道微生物菌群等。

香烟烟雾颗粒通过ERK1/2信号通路上调肾上腺素α_(1)受体诱导血管平滑肌收缩

目的研究香烟烟雾颗粒对大鼠肠系膜动脉肾上腺素α_(1)受体的作用及机制。方法采用离体器官培养技术,离体肌张力描记观察苯肾上腺素引起的平滑肌收缩量效曲线变化,考察香烟烟雾诱导肾上腺素α_(1)受体在血管高反应性中的变化及调节肾上腺素α_(1)受体反应的相关信号通路。结果香烟烟雾可以增强肾上腺素α_(1)受体激动剂引起的血管收缩,ERK1/2通路抑制剂可减轻血管收缩,降低肾上腺素α_(1)受体的表达。NF-κB信号通路抑制剂和AMPK信号通路激活剂对香烟烟雾颗粒引起的肾上腺素α_(1)受体介导的血管收缩没有影响。结论香烟烟雾通过ERK1/2信号通路上调肾上腺素α_(1)受体介导的血管收缩。

香烟烟雾颗粒通过MAPK和NF-κB信号通路上调内皮素受体诱导大鼠肠系膜动脉平滑肌收缩

目的研究香烟烟雾颗粒(DSP)对大鼠肠系膜动脉平滑肌内皮素受体的影响及作用机制。方法采用离体血管环技术观察DSP对内皮素受体介导的肠系膜动脉平滑肌收缩功能的影响,Western blot法检测内皮素受体以及MAPK和NF-κB信号通路相关蛋白的表达。结果DSP可以增强内皮素受体激动剂引起的血管收缩并使内皮素受体蛋白表达增加,ERK1/2和P38通路抑制剂可以抑制DSP诱导的血管收缩和降低内皮素受体的表达。结论DSP通过MAPK和NF-κB信号通路上调内皮素受体诱导大鼠肠系膜动脉平滑肌收缩。

同型半胱氨酸通过YAP通路调控大鼠冠状动脉血管平滑肌细胞高反应性的作用机制研究

背景冠状动脉血管平滑肌细胞(VSMC)高反应性是导致冠状动脉痉挛的关键,而高同型半胱氨酸(Hcy)能诱导冠状动脉痉挛,但其具体作用机制尚不完全清楚。目的探讨Hcy通过YAP通路调控冠状动脉VSMC高反应性的作用机制。方法 2018年1—10月,将SD大鼠实施安乐死后在无菌环境中迅速去除心脏并制成长1.0~1.5 mm血管环。将新鲜的冠状动脉血管环作为A组;在37℃、5%CO2条件下,将在DMEM低糖培养基中培养的冠状动脉血管环作为B组,将在Hcy+DMEM低糖培养基中培养的冠状动脉血管环作为C组,将在维替泊芬(VP)+DMEM低糖培养基中培养的冠状动脉血管环作为D组,将在Hcy+VP+DMEM低糖培养基中培养的冠状动脉血管环作为E组;除A组外冠状动脉血管环均培养24 h。采用微血管张力检测仪检测内皮素B型受体激动剂蛇毒类似物(S6c)和内皮素1(ET-1)诱导的冠状动脉血管张力,采用Western blot法检测内皮素A型(ETA)受体、内皮素B型(ETB)受体、YAP、磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2)、ERK1/2、磷酸化mTOR(p-mTOR)、mTOR、磷酸化AMPK(p-AMPK)、AMPK及Sirt1的表达水平。结果 (1)Hcy可增强S6c和ET-1呈浓度依赖方式介导的冠状动脉血管收缩。C组冠状动脉血管环的ETA受体/β-actin、ETB受体/β-actin及YAP/β-actin高于A组和B组,B组冠状动脉血管环的ETB受体/β-actin及YAP/β-actin高于A组(P<0.05)。(2)VP能有效抑制由Hcy上调的S6c和ET-1呈浓度依赖方式介导的冠状动脉血管收缩。C组大鼠冠状动脉血管环ETA受体/β-actin、ETB受体/β-actin及YAP/β-actin高于B、D、E组(P<0.05)。(3)C组冠状动脉血管环p-ERK1/2/ERK1/2、p-mTOR/mTOR高于B、D、E组(P<0.05);B组冠状动脉血管环p-ERK1/2/ERK1/2高于D组,p-AMPK/AMPK及Shirt1/β-actin高于C、D、E组(P<0.05)。结论 Hcy可能通过YAP通路激活ERK1/2和mTOR信号通路,上调VSMC内皮素受体,进而增强冠状动脉VSMC高反应性,这将为高Hcy致冠状动脉痉挛的具体作用机制研究提供新的理论依据。

PARP14催化结构域抑制剂的虚拟筛选

目的通过虚拟筛选获得目标化合物,为靶向PARP14催化结构域抗肿瘤药物研发提供潜在先导化合物。方法采用SYBYL-X 2.0软件对自主构建化合物库进行虚拟筛选,获得与靶标结合良好的目标化合物,分析其复合物模拟三维结构与分子互作机制。结果成功获得14个目标化合物(Total score≥6分,Cscore≥4分),选取5个代表化合物,其主要通过氢键作用与PARP14催化结构域紧密联结。结论成功获得14个目标化合物,为靶向PARP14催化结构域抗肿瘤药物研发提供潜在先导化合物。

Hsp90^N抑制剂的虚拟筛选

目的采用虚拟筛选获得与靶标Hsp90^N结合力较好的目标化合物,为抗肿瘤新药研发提供潜在先导化合物。方法采用SYBYL软件对自主构建的化合物库进行虚拟筛选,获得目标化合物,采用精细对接,分析复合物模拟三维结构与分子互作机制。结果通过虚拟筛选,成功获得21个目标化合物(Total score>6,Cscore≥4),其中Total score>8且Cscore≥4者18个,分别属于冬凌草甲素类、小檗碱类、巴马汀类、异长春花苷类、白桦酸类、香蕉皮类、榄香烯类、人参皂苷类和其他类化合物。综合考量Total score、Cscore打分值与结构多样性,选取5个最优化合物为代表,构建化合物与Hsp90^N复合物模拟三维结构,分别为1号化合物2D_PeiLL(Total score=12.98,Cscore=4)、2号化合物XBJ_4463(Total score=12.78,Cscore=4)、4号化合物V12_ZhangYC(Total score=11.89,Cscore=4)、5号化合物1002483_WangTY(Total score=11.86,Cscore=4)和7号化合物S-9_LiZ(Total score=10.80,Cscore=5)。结论成功获得21个目标化合物,并阐明了5个最优代表的复合物模拟三维结构与分子互作机制,为靶向Hsp90^N的新型抗癌药物研发提供潜在先导化合物。