进化与大数据导向生物信息学在天然产物研究中的发展及应用

自然界亿万年的进化孕育出了丰富的天然产物资源,进而为药物研发提供了巨大的分子宝库。进化导向生物信息学方法在微生物天然产物研究中发挥着越来越重要的作用。微生物基因组数据的快速增长为生物合成基因簇的大数据分析以及进化分析提供了新机遇,不仅让我们对天然产物全景图有了更清晰的认识,还能够揭示天然产物的进化规律,利用进化分析方法和大数据资源挖掘新型的药物先导天然产物,理解生物合成酶,甚至设计改造生物合成体系创造非天然分子。本文综述了近年来进化和大数据导向生物信息学应用于天然产物研究中的相关进展,强调了进化与大数据在生物合成酶的功能预测、进化机理、基因挖掘以及生物合成改造方面的应用,最后分析了目前面临的问题并对未来发展趋势进行了展望。

分子伴侣作用下的蛋白质稳定与进化

新生多肽链通常需要折叠成独特的三维结构来发挥其生物学功能。天然存在的蛋白质仅具有边缘稳定性,少量突变或轻微环境扰动就可能影响蛋白质的正确折叠。蛋白质组的稳定性,即蛋白质稳态,由蛋白质组中较不稳定的蛋白质决定,因而也具有边缘稳定性。蛋白质以及蛋白质组的边缘稳定性决定了细胞内存在着复杂的质量控制机制,用来帮助蛋白质正确折叠、修复或降解错误折叠的蛋白质。本文详细介绍了以热休克蛋白家族为代表的分子伴侣协助蛋白质折叠的内部机制,并回顾了通过过量表达分子伴侣、转录因子等手段提高蛋白质稳态的研究。蛋白质在保持稳定性的同时也在不断进化,本文介绍了蛋白质稳定性与可进化性关系的研究。实验证明,稳定性增强的蛋白质提高了对随机突变的包容度,有助于积累更多突变。相较于野生型蛋白质,这些蛋白质突变体在不同环境的选择下,会产生更多功能适应性突变体,即发生进化。因而蛋白质的稳定性是影响其进化的重要因素。分子伴侣作为蛋白质折叠的参与者,直接协助了蛋白质的定向进化。本文围绕蛋白质折叠的稳定性、蛋白质稳态和蛋白质进化的问题,讨论了以分子伴侣为主的分子机器帮助维持蛋白质稳定、促进蛋白质进化的相关研究。鉴于生物系统的复杂程度,我们对生物进化的理解仍然有限。希望关于影响蛋白质稳定性和可进化性的研究能够为理解蛋白质结构功能的构效关系提供独特见解,同时也为探究蛋白质相关疾病致病机理提供理论基础。

铱催化三级烯丙位碳氢键与炔烃的加成反应制备1,4-二烯

1,4-二烯广泛存在于生物碱、脂肪酸、萜类、聚酮类等活性化合物中,其中有些分子已被确定为有效的抗生素、抗真菌剂和细胞毒剂(Scheme 1A)[1].近年来发展的过渡金属催化烯炔偶联、烯烃的氢烯基化反应及烯丙基取代反应等为1,4-二烯的制备提供了十分有效的合成方法[2-4].其中,由于形成季碳中心和控制1,4-二烯两侧烯烃立体构型难度较大,使得C-3位为季碳中心的1,4-二烯的催化合成方法相对较少[5-6],同时也面临着巨大的挑战.因此,发展新的策略获得空间结构相对拥挤、立体专一的1,4-二烯在这一研究领域中引起了广泛关注.