抗肿瘤化合物MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇在大鼠体内药代动力学与组织分布

目的探讨抗肿瘤前药MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇(TP)在大鼠体内的药代动力学和组织分布。方法 SD大鼠iv给予MC002 0.25～2.25 mg.kg-1,于不同时间点采集血样;另SD大鼠iv给予MC002 0.75 mg.kg-1后于5,15,30和90 min后采集心、肝、脾、肺、胃等组织样品和血样。应用高效液相色谱-质谱联用方法测定全血和组织中TP的含量。DAS 2.0软件计算相关药代动力学参数。结果雄性SD大鼠iv给予MC002 0.25,0.75和2.25 mg.kg-1后,MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物TP,cmax分别为105±2,257±74和(747±154)μg.L-1;AUC分别为1827±151,5604±1141和(16 833±3654)μg.min.L-1,与MC002给药剂量呈线性正相关,消除半衰期分别为31.7±7.3,23.8±3.4和(19.2±2.5)min。大鼠iv给予MC002 0.75 mg.kg-1后5 min,大鼠各组织活性代谢产物TP含量达到最高,30 min后浓度大幅下降。结论 MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物TP。在MC002 0.25,0.75和2.25 mg.kg-1范围内,活性代谢产物TP代谢符合线性药动学特点,TP在大鼠体内广泛分布,快速消除。

雷公藤内酯醇前药MC002在大鼠体内药代性别差异研究

目的研究雷公藤内酯醇前药MC002在♀♂大鼠体内代谢是否存在差异。方法两组实验各设♀♂对照。♀♂SD大鼠静脉注射给予MC002 0.75 mg.kg-1,于不同时间点采集全血样品,另♀♂SD大鼠静脉注射给予MC0020.75 mg.kg-1,于5、15、30、90 min后采集各组织样品。样品用乙酸乙酯提取后,LC-MS/MS方法测定,DAS2.0计算药代动力学参数。结果 MC002在♀♂大鼠体内均迅速转化为代谢产物PG490,♀♂大鼠的AUC分别为(8046.2±634.75)和(5604.0±1140.9)μg·min·L-1,CL分别为(0.089±0.01)和(0.128±0.02)L·min-1·kg-1,两组参数统计学上有显著性差异(P<0.05),♀♂大鼠组织内浓度变化趋势相同,给药后5 min各组织药物浓度均达到最大值。结论 MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物PG490,PG490在大鼠体内代谢呈现出较明显的性别差异,总体表现为♀大鼠血中药物暴露高,代谢慢。♀♂大鼠组织中药物浓度变化趋势无明显差别。

LC-MS/MS法测定大鼠全血中前药MC002活性代谢产物雷公藤内酯醇浓度

目的建立测定大鼠全血中前药MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇(TP)血药浓度的方法。方法样品用乙酸乙酯萃取,采用LC-MS/MS方法,正离子检测方式,TP分子离子峰m/z361,二级离子碎片m/z128,Xcalibur1.4SR1采集分析数据。结果TP在10～4000ng·mL-1范围内有良好的线性关系(r=0.9956,n=5),批内及批间精密度RSD<8.2%,准确度95.7%～108.5%,低、中、高3种浓度方法绝对回收率(63.5±4.5)%,(55.6±5.4)%和(58.8±7.4)%。结论该方法首次建立了检测大鼠全血中前药MC002活性代谢产物TP的LC-MS/MS方法,灵敏度高,线性范围宽,可用于临床前MC002大鼠体内的药物代谢研究。

LC-MS／MS同时测定6种CYP450探针药物及快速评价小鼠CYP450同工酶活性

目的:建立同时测定小鼠全血中6种CYP450探针药物,即咖啡因(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(CYP2C)、奥美拉唑(CYP2C)、右美沙芬(CYP2D22)、氯唑沙宗(CYP2E1)和咪达唑仑(CYP3A11)的方法,并采用cocktail法快速评价药物对CYP450同工酶的影响。方法:蛋白沉淀法处理血样,离心后取上清,LC-MS/MS检测。选取地塞米松作为药酶诱导剂,对所建立的模型进行验证。结果:咖啡因、甲苯磺丁脲和氯唑沙宗的线性范围均为20～4 000 ng/ ml,咪达唑仑、奥美拉唑和右美沙芬的线性范围均为1～200 ng/ml。6种探针药物的日内及日间精密度均小于15%,方法回收率均大于90%。地塞米松表现出对小鼠CYP450有诱导作用。结论:本方法准确、灵敏、重现性好,可用于cocktail法快速评价整体动物主要CYP450亚型酶的活性。

雷公藤内酯醇与不同种属血浆蛋白结合率的研究

目的考察雷公藤内酯醇在不同种属的血浆蛋白结合率。方法超滤法分离结合型药物和游离型药物,LC-MS/MS法测定药物的浓度。结果雷公藤内酯醇在不同浓度下与大鼠血浆的蛋白结合率分别是(25.4±1.8)、(12.7±8.5)和(11.5.±3.2)ng/ml,与比格犬血浆的蛋白结合率分别是(16.1±2.2)、(28.6±0.3)和(25.0±1.2)ng/ml;与人血浆的蛋白结合率分别是(21.5±2.1)、(18.9±5.7)和(21.3±2.6)ng/ml。结论雷公藤内酯醇在实验浓度范围内与大鼠、比格犬和人血浆中蛋白结合率均较低,相同浓度雷公藤内酯醇与不同种属血浆蛋白结合率,以犬血浆最高[(28.6±0.3)ng/ml],与大鼠[(25.4±1.8)ng/ml]、人血浆[(18.9±5.7)ng/ml]相比均具有统计学差异(P<0.05),大鼠与人血浆之间无统计学差异。各种属血浆蛋白结合率与药物浓度无明显依赖关系。