《2022年美国肝病学会实践指南:药物、草药和膳食补充剂诱导的肝损伤》摘译

随着药物和草药和膳食补充剂(herbal and dietary supplement,HDS)等广泛使用,社会各方对药物性肝损伤(DILI)关注度逐年凸显。尽管大部分DILI患者停用导致肝损伤的药物后可恢复,但仍有>10%的患者进展为慢性肝损伤、急性肝衰竭(ALF),甚则死亡。此外,DILI也是药物研发及其上市后采取监管措施的主要原因。

中草药相关肝损伤的表型特征及毒理机制

为科学看待中草药安全性问题,进一步满足人们日益增长的健康需求,与时俱进深化中草药肝损伤研究尤为必要。本文从中草药相关肝损伤的表型特征及毒理机制两方面开展论述,强调不能局限于过去传统中草药固有毒性的认知模式,还应认识到特异质毒性、间接型毒性和混合型毒性等新的类型,这些类型为认识中草药相关肝损伤毒理机制提供了全新视角,对了解中草药相关肝损伤表型和毒理机制十分重要。

基于靶向氨基酸代谢组学探讨乙型病毒性肝炎相关慢加急性肝衰竭瘀黄证亚型的生物学基础

目的:从氨基酸代谢角度探讨乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)湿热瘀黄证和气虚瘀黄证的生物学基础。方法:采用靶向氨基酸代谢组学分析HBV-ACLF湿热瘀黄证组(20例)与气虚瘀黄证组(20例)患者的血清氨基酸代谢谱,寻找两种证型的氨基酸代谢差异特征,分析不同证型中氨基酸代谢与炎症细胞因子表达的相关性。结果:湿热瘀黄证患者体内异亮氨酸表达水平显著高于气虚瘀黄证[(10.36±4.47)μg/ml vs(7.76±4.08)μg/ml,P=0.016],但色氨酸则表达相反[(10.26±4.95)μg/ml vs(14.51±7.32)μg/ml,P=0.014];湿热瘀黄证患者白细胞介素(IL)-6显著高于气虚瘀黄证[10.15(3.88,24.42)pg/ml vs 7.73(3.93,18.83)pg/ml,P=0.017],而IL-2、IL-10显著低于气虚瘀黄证[4.40(2.88,8.55)pg/ml vs 6.60(2.80,15.50)pg/ml,P=0.033;7.19(4.52,15.04)pg/ml vs 8.21(2.19,14.64)pg/ml,P=0.015];多种氨基酸代谢与两种证型的炎症细胞因子表达密切相关,尤其是色氨酸代谢与支链氨基酸代谢;湿热瘀黄证中氨基酸代谢主要与促炎细胞因子IL-2、IL-6相关,按照相关系数大小依次为天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、丝氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、苯丙氨酸;气虚瘀黄证中氨基酸代谢与肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-2、IL-6、IL-10相关,按照相关系数大小依次为天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸。异亮氨酸及色氨酸代谢不仅在两种证型间差异有统计学意义,且差异性关联炎症细胞因子的表达。结论:HBV-ACLF湿热瘀黄证和气虚瘀黄证患者在氨基酸代谢及炎症反应中均具有异质性,且两者之间相互关联。色氨酸以及支链氨基酸代谢可能对HBV-ACLF的免疫炎症反应具有重要调节作用,与湿热瘀黄证和气虚瘀黄证的生物学基础密切相关。

中药预防肝癌早期消融术后复发的疗效评价

目的:评估中药治疗预防肝癌早期消融术后复发的疗效并初步比较不同类别中药的疗效差异。方法:回顾性分析符合纳排标准的215例肝癌患者,根据消融术后是否使用中药及中药处方内是否含有虫类药物分为3组。采用Log-rank检验比较各组消融术后无复发生存时间的差异,采用Cox比例风险模型进行多因素分析评价中药作用的独立效果。结果:中药治疗能有效延长肝癌消融术后无复发生存时间(未服中药组13.8月,不含虫类中药组29.6月,含虫类中药组38.5月);中药治疗是肝癌消融术后无复发生存的独立保护因素(不含虫类组中药HR=0.58[0.35~0.94],含虫类组中药HR=0.47[0.31~0.72])。结论:肝癌消融术后使用扶正化瘀、清热解毒类中药治疗能有效延长无复发生存时间,加入含虫类抗肿瘤药物作用更为显著。

列线图预测乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭死亡风险的临床研究

目的:构建可用于预测乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者结局的风险模型。方法:以国家“十二五”科技重大专项课题“慢加急性肝衰竭中西医结合治疗方案优化研究”入组的乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者为研究对象,按照2∶1分为训练集、测试集。在训练集人群中建立死亡风险模型并通过Cox回归分析,在测试集中验证模型的区分度与一致性。结果:年龄(HR=1.02,95%CI 1.01~1.04)、总胆红素(HR=1.04,95%CI 1.02~1.07)、国际标准化比值(HR=2.58,95%CI 1.98~3.37)、肝性脑病(Ⅰ/Ⅱ期:HR=2.20,95%CI 1.25~3.87;Ⅲ/Ⅳ期:HR=23.67,95%CI 7.74~72.37)、肝肾综合征(HR=3.64,95%CI 1.69~7.82)、低钠血症(HR=1.86,95%CI 1.22~2.84)、血小板计数(20~60:HR=1.42,95%CI 1.89~2.27;>60:HR=2.42,95%CI 1.94~6.20)是预后的独立影响因素;基于上述7项因素建立的列线图可以准确预测乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭人群结局;列线图在预测28、336 d结局方面优于终末期肝病模型(MELD)及MELD-Na评分(0.87 vs 0.79/0.80,0.82 vs 0.73/0.75);在预测90 d结局时优于MELD评分(0.86 vs 0.79,P=0.042),但与MELD-Na评分差异无统计学意义(0.86 vs 0.82,P=0.140)。结论:以年龄、总胆红素、国际标准化比值、肝性脑病、肝肾综合征、低钠血症、血小板计数等7个关键因素构建而成的列线图,在预测乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者死亡风险方面具有一定的价值。

整合证据链、Roussel Uclaf因果关系评价法、结构化专家观点程序对药物性肝损伤的诊断效用分析

目的从西药肝损伤和中药肝损伤2个维度对目前诊断药物性肝损伤的3种常用诊断方法进行临床适用性分析,并比较其特征及差异。方法前瞻性队列研究纳入2015年1月—2020年12月入住解放军总医院第五医学中心的非中西药联合应用的急性药物性肝损伤住院患者289例为研究对象,其中,中药肝损伤187例,西药肝损伤102例。分别应用整合证据链(IEC)、Roussel Uclaf因果关系评价法(RUCAM)、结构化专家观点程序(SEOP)3种诊断方法对289例患者进行诊断,收集患者急性起病时的一般资料、潜伏期、详细服药情况、实验室指标ALT、AST、GGT、ALP、TBil等。统计分析3种诊断方法分别对西药肝损伤和中药肝损伤病例诊断结果评定的一致性和各自适用性。计量资料组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,计数资料组间比较采用χ^(2)检验。结果西药肝损伤与中药肝损伤的临床肝损伤类型均以肝细胞型为主(81.4%、74.3%),实验室指标表现为有更高的ALT和AST水平。应用IEC、RUCAM、SEOP分别对西药肝损伤病例进行诊断,临床诊断率依次为65.7%、100%、63.7%;西药肝损伤构成比依次是23.2%、35.3%和22.5%。再依次对中药肝损伤病例进行诊断,临床诊断率分别为47.6%、100%、29.9%;中药肝损伤构成比分别为30.8%、64.7%、19.4%。一致性检验结果显示,在诊断西药肝损伤病例时,除IEC与SEOP评价结果存在一致性外(Kappa=0.785,P<0.05),RUCAM vs IEC(Kappa=0.149,P>0.05)和RUCAM vs SEOP(Kappa=0.117,P>0.05)的一致性评定结果均较差。在诊断中药肝损伤时,RUCAM vs SEOP(Kappa=0.066,P>0.05)的一致性评定结果较差,而RUCAM vs IEC(Kappa=0.026,P<0.05)和IEC vs SEOP(Kappa=0.437,P<0.05)评价结果存在一致性。结论IEC对西药肝损伤和中药肝损伤均有较好的适用性,IEC与SEOP在诊断西药肝损伤时存在一致性,虽然在诊断中药肝损伤病例结果间也存在一致性,但一致性水平较低。RUCAM与另2种诊断方法评定结果的一致性均较差。临床对药物性肝损伤患者进行诊断时,应综合运用IEC、RUCAM和SEOP,以便更准确地判断药物与肝损伤之间因果关系。

乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭湿热瘀黄证与气虚瘀黄证的临床特征分析

目的:探讨乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭湿热瘀黄证与气虚瘀黄证人群临床特征的差异性。方法:比较两种证型人群在人口学特征、实验室指标、并发症及炎性细胞因子方面的差异,通过多因素回归分析寻找与证型相关的独立因素。结果:乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭气虚瘀黄证人群的平均年龄大于湿热瘀黄证人群(P=0.002);湿热瘀黄证患者的血清谷丙转移酶、谷草转移酶、谷氨酰胺转肽酶中位数水平高于气虚瘀黄证患者(P<0.01或P<0.05);气虚瘀黄证患者血清球蛋白、血红蛋白含量、红细胞计数、血小板计数显著低于湿热瘀黄证患者(P<0.01或P<0.05);气虚瘀黄证患者合并有腹水、低钠血症、自发性细菌性腹膜炎的比例显著高于湿热瘀黄证患者(P<0.01或P<0.05),且血清IL-4水平高于湿热瘀黄证(P=0.030);Logistics回归分析结果显示与湿热瘀黄证相比,年龄大、低水平的球蛋白及血红蛋白患者更倾向于气虚瘀黄证。结论:乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭湿热瘀黄证、气虚瘀黄证患者在年龄、实验室指标、临床并发症等方面存在差异,患者年龄、血红蛋白及球蛋白水平有助于证型判断。

基于临床队列的药物性肝损伤慢性化表型特征研究

目的评价分析药物性肝损伤(DILI)慢性化的不同临床表型及其特征。方法回顾性分析符合研究条件的1656例DILI住院患者,重点评价286例DILI慢性化病例的临床表型及其特征。结果286例DILI慢性化患者中,男女比例为1∶1.92,中位年龄为49.03岁。根据肝功能动态变化和病情发展,DILI的慢性化可分为迁延不愈型(n=159,55.6%)、反复发作型(n=31,10.8%)、缓慢恢复型(n=27,9.4%)、首次发现即为肝硬化型(n=69,24.1%)。204例有详细用药信息,97.7%首次发病为肝硬化型DILI为2种及以上药物所致,其占比明显高于其他类型(P=0.015)。首次发病为肝硬化型与迁延不愈型较其他类型相比,终末期肝病模型(MELD)评分水平更高,预后更差(P<0.05)。结论可将DILI慢性化过程分为4种类型,其中迁延不愈型为其主要临床表型,而首次发病为肝硬化型预后更差,临床上应予以高度关注。