2011—2017年单中心儿童非病毒性肝病谱分析

目的探讨单个儿童肝病中心非病毒性肝病的疾病谱及变化趋势。方法收集2011年1月—2017年12月在我院青少年肝病诊疗中心住院诊治的0~16岁儿童非病毒性肝病患者数据,统计并分析其在同期收治的儿童肝病患者中的占比、疾病谱及病种分布。并与1983年6月—2000年12月、2001年1月—2010年12月同类病例数据作比较。结果2011年1月—2017年12月儿童非病毒性肝病患者占同期儿童肝病患者总数的23.30%(925/3967),较2001年1月—2010年12月的17.53%(703/4010)有所上升。2011年1月—2017年12月儿童非病毒性肝病疾病共72种,病例中以药物性肝损害(31.0%)最多,其次为肝豆状核变性(13.7%)和非酒精性脂肪性肝炎(11.0%);而2001年1月—2010年12月构成比前三名的疾病为肝豆状核变性(22.62%)、药物性肝损害(10.53%)和糖原累积病(9.53%)。不同年龄段居于前三位的病种分别为,1岁以下:药物性肝损害(31.3%),糖原累积病(13.4%),胆汁淤积型肝病(11.9%)。1~6岁:药物性肝损害(28.8%),肝豆状核变性(16.8%),糖原累积病(12.2%)。7~16岁:药物性肝损害(32.9%),非酒精性脂肪性肝炎(19.8%),肝豆状核变性(12.5%)。儿童非病毒性肝病重叠病毒性肝炎的发生率为11.6%(107/925),值得关注。7.8%(72/925)的儿童非病毒性肝病疑难病例通过基因检测等特殊检查得到确诊,但仍有2.9%(27/925)目前无法确诊。结论近30年来儿童非病毒性肝病占比逐渐增多,药物性肝损害和非酒精性脂肪性肝病增长迅速。质谱基因检测技术的应用进一步扩展了疾病谱。

肝豆状核变性诊疗新进展

肝豆状核变性,又称Wilson病(Wilson’s disease,WD),是一种由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。中国WD的发病率高于西方国家。WD会导致患者体内铜过度储积,主要影响肝脏和大脑的基底神经节,也会影响其他器官系统。其诊断主要通过血液、尿液、肝脏病理和基因检查等明确。基因检测还可以用来筛选患者的家庭成员。WD是少数可用药物治疗的遗传病之一,方法包括使用铜螯合剂(青霉胺、曲恩汀、二巯基丙醇、二巯丁二酸和四硫代钼酸铵等)和减少胃肠道吸收铜的药物(锌剂)。目前大多数治疗方法都是根据国外专家的经验和证据制定的,有必要研究和开发适合中国WD患者的治疗方案。

儿童药物性肝损伤的研究进展

儿童药物性肝损伤在临床上较成人少见,但发生率有逐年升高趋势,其临床表现主要以肝炎为主,淤胆、脂肪变、纤维化、血管损伤等也时有发生。其发病机制主要有肝脏有毒代谢物直接损伤、解毒缺陷和免疫损伤。由于儿童药物代谢和生物转化随年龄发生变化,儿童药物性肝损伤在临床诊治上与成人有较大区别。本文对儿童药物性肝损伤的流行病学、发病机制、临床表现及诊疗方面的进展进行综述,以期为儿童药物性肝损伤的诊治及预防提供参考。

儿童自身免疫性肝病

儿童自身免疫性肝病是一种由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏疾病,包括自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性胆管炎、肝移植后新发自身免疫性肝炎。近年来儿童自身免疫性肝病的发病率逐渐上升,但临床表现缺乏特异性,有不同于成人的临床特点,现有的IAIHG积分系统并不适合儿童患者,故临床上容易误诊或漏诊。及时应用免疫抑制剂治疗至关重要,可明显改善预后。本文主要对该病的诊治研究进展进行综述。

儿童门静脉高压症研究进展

儿童门静脉高压症是指在多种病因作用下,门静脉系统的血流受阻和(或)血流量增加、血管舒缩功能障碍,引起门静脉及其属支的压力持续增高,门静脉压力>5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),或门静脉、肝静脉压力梯度>10 mmHg,最终导致脾大、门腔侧支循环形成和开放、腹水等临床表现,是一种血流动力学异常综合征。儿童门静脉高压症根据病因不同分为肝硬化性门静脉高压症和非肝硬化性门静脉高压症;根据压力来源的解剖部位,可将门静脉高压症分为肝前性、肝内性(窦前性、窦性、窦后性)及肝后性。治疗方法有药物治疗、曲张静脉套扎或硬化、手术治疗等。虽然儿童门静脉高压症发病率较低,但可以引起胃食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病等严重并发症。为加强对本病的认识,减少并发症,提高治愈率,现将其病因分类、发病机制、诊断和治疗方面的研究进展作一综述。

儿童慢性乙型肝炎患者HBV前C/基本核心启动子区基因变异特点研究

目的探讨慢性乙型肝炎(慢乙肝)患儿HBV前C(procore, PC)/基本核心启动子(basic core promoter,BCP)区的变异特点。方法收集符合慢乙肝和肝硬化诊断标准的患儿血清166例。采用DNAout方法提取血清HBV DNA;巢式PCR方法扩增HBVPC/BCP区序列,PCR产物纯化后直接测序。分析HBVPC/BCP区相关位点变异情况。结果 166例患儿中,HBV B基因型的患儿占比20.83%,HBV C基因型的患儿占比79.17%。在感染HBV B基因型的患儿中,乙型肝炎(乙肝)肝硬化患儿与慢乙肝患儿的HBV DNA水平无明显差异,但前者G1899A位点突变率高于后者。在感染HBV C基因型的患儿中,与慢乙肝患儿相比,乙肝肝硬化患儿发生A1762T/G1764A、G1896A突变的比率明显升高且ALT水平较高。结论 HBV C基因型,ALT水平升高,发生A1762T/G1764A,G1896A位点变异的患儿,更容易发展为乙肝相关肝硬化。

瞬时弹性成像对不同年龄慢性乙型肝炎肝纤维化患儿的诊断价值

目的评估瞬时弹性成像FibroScan对0~18岁不同年龄段儿童慢性乙型肝炎(CHB)肝纤维化的诊断价值。方法选取解放军总医院第五医学中心2015年6月-2019年12月住院拟行抗病毒治疗的18岁以下的CHB患儿280例,其中学龄前儿童(≤6岁)157例、学龄儿童(6~12岁)74例、青少年(12~18岁)49例。3组均行肝穿刺病理检查评估肝纤维化程度,按Matevia评分分为轻度(0≤F<2)、中度(2≤F<3)、重度(F≥3),同时应用FibroScan进行肝脏硬度值(LSM)测量。比较同一肝纤维化程度下3个年龄段儿童LSM的差异,评估年龄对LSM判定肝纤维化程度的影响。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析LSM诊断不同年龄段儿童乙型肝炎显著肝纤维化(F≥2)、进展期肝纤维化(F≥3)的界值。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,进一步两两比较采用Wilcoxon检验。计数资料多组间比较采用χ^2检验。相关性采用Spearman等级相关分析。结果轻度肝纤维化患儿186例,学龄前、学龄、青少年3组轻度肝纤维化患儿LSM分别为4.9(4.3~5.6)kPa、5.5(4.5~6.3)kPa、6.0(5.4~7.0)kPa,其中学龄前组与青少年组比较差异有统计学意义(Z=10.929,P=0.003);中度肝纤维化患儿60例,3组中度肝纤维化患儿LSM分别为5.6(4.5~6.5)kPa、6.4(5.4~7.7)kPa、7.1(6.3~8.0)kPa,其中学龄前组与青少年组比较差异有统计学意义(Z=8.517,P=0.011);重度肝纤维化34例,3组重度肝纤维化患儿LSM分别为8.3(7.1~9.2)kPa、9.1(8.5~13.1)kPa、11.1(8.5~12.0)kPa,3组比较差异无统计学意义(χ^2=4.553,P=0.103)。≤12岁患儿LSM与肝纤维化程度显著相关(r=0.447,P<0.001)。诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化的界值分别为5.8 kP、7.0 kPa,ROC曲线下面积(AUC)分别为0.74(0.68~0.80)、0.94(0.90~0.97);>12岁患儿LSM与肝纤维化程度显著相关(r=0.722,P<0.001),诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化的界值分别为6.6 kP、8.0 kPa,AUC分别为0.82(0.69~0.92)、0.95(0.85~0.99)。结论CHB患儿FibroScan检测值LSM与肝纤维化呈显著正相关,可以作为进展期肝纤维化的无创诊断指标。LSM随年龄增长而升高,>12岁患儿的诊断阈值高于≤12岁患儿。

常染色体隐性遗传性多囊肾合并先天性肝纤维化一家系3例报告及文献复习

常染色体隐性遗传性多囊肾(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)是一种多发于儿童肾脏和胆道系统的严重单基因遗传病[1],以肝门静脉系统发育不全为特征,包括胆管板重塑缺陷、胆管增生和先天性肝纤维化(congenital hepatic fibrosis,CHF)[2-4]。ARPKD发病率为1∶20 000~40 000,属罕见病[5],合并CHF的发病率更低。本文将一家系(3姐弟)ARPKD伴CHF的病例报道如下。

以肝功能衰竭合并溶血性贫血发病的儿童肝豆状核变性13例临床特点

儿童肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)以肝功能衰竭合并溶血性贫血发病的临床表现不典型,需通过各项检查综合判断.肝豆状核变性进展快,预后差,需积极联系肝移植.本文对13例以肝功能衰竭合并溶血性贫血发病的肝豆状核变性儿童患者的临床特点进行分析.

进行性家族性肝内胆汁淤积症3型一家系2例报告

进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)是一组婴儿或儿童期起病,以严重肝内胆汁淤积及皮肤瘙痒为主要特征,在儿童期或者青春期可因肝衰竭而导致死亡的罕见常染色体隐性遗传性疾病。目前确切发病率尚无报道,估计为1/50000~1/100000[1]。PFIC共分6型,是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。其中,1、2、4、5、6型的血清Y-GGT特征性降低或正常,而由ABCB4基因突变导致的PFIC 3型(PFIC-3)GGT升高,肝组织病理表现为明显的小胆管增生和肝纤维化,与非PFIC导致的胆汁淤积性肝病不易区分,容易造成误诊漏诊。本文将一家系中兄弟2人临床表现为胆汁淤积、进行性肝纤维化,历时多年诊断不明,最终基因检测确诊为PFIC-3的病例报道如下。

新突发传染病信息采集快捷数据库系统的构建

目的构建新突发传染病信息采集快捷数据库系统。方法基于B/S网络架构,以ASP.NET语言设计系统功能,结合SQL Server数据库技术,实现快速建模和快捷数据采集功能。结果通过模板自由快速创建系统,实现信息数据的快速采集和统计分析,以及为第三方统计分析软件提供数据源功能。结合临床试验标准操作规程对数据库的要求,实现了后台修改痕迹核查功能,双人双录入及自动核查功能,不同权限管理功能等。结论该系统可根据新突发传染病的疾病信息采集需求迅速建库,实现诊治信息的迅速采集、存储及分析,为循证诊治提供支持,并为临床医学研究提供安全、保密、规范的数据库支持系统。

1例肝豆状核变性合并杜兴型肌营养不良症及其家系报道

肝豆状核变性与杜兴型肌营养不良症均为少见遗传病,同时患有两种疾病的更为罕见。本文报道1例根据患儿临床表现、实验室检查及基因检测确诊为杜兴型肌营养不良症合并肝豆状核变性的罕见病例,并做其家系调查,以提高对本病的认识。

直接抗病毒药物对儿童慢性丙型肝炎的治疗进展

聚乙二醇干扰素α-2a或α-2b联合利巴韦林是目前治疗儿童慢性丙型肝炎的标准方案。该方案最早应用于成人,对HCV的有效率仅约50%,并且对于儿童HCV的治疗有效率最高也只达70%。近年来,直接作用于HCV基因靶点的抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)不断被研发出来,对HCV的治疗起到质的飞跃,但该类药物在儿童HCV治疗中的应用大多处在临床试验阶段。本文通过对目前DAAs在儿童慢性丙型肝炎中的研究进展作一综述,以期为HCV患儿的临床治疗提供参考依据。

以肝功能轻度异常为首发表现的高苯丙氨酸血症1例

高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)是一种遗传代谢性疾病,以苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)活性缺乏,致血浆苯丙氨酸浓度升高为特征。该病早期无明显临床症状,随着病情加重会逐渐出现严重神经系统功能障碍,但首发症状为肝功能异常的着实罕见。本文现对1例以肝功能轻度异常为首发表现的HPA患者进行报道,并回顾相关文献,以进一步提高临床医生对此类疾病不典型表现的辨识能力,达到早诊断、早治疗的目的。

慢性乙型肝炎儿童免疫耐受期随机对照干扰素序贯联合拉米夫定抗病毒治疗的疗效影响因素研究

目的通过随机对照研究探讨免疫耐受期慢性乙型肝炎儿童抗病毒治疗的疗效及影响疗效的相关因素。方法2014年5月至2015年4月住院免疫耐受期慢性乙型肝炎>1~≤16岁儿童按2∶1比例随机分配46例儿童进入治疗组,先予以干扰素α(3~5MIU/m2,隔日1次)治疗12周,如HBVDNA下降<2log10联合拉米夫定(3mg·kg-1·d-1,30kg以上100mg/d)治疗;如HBVDNA下降≥2log10继续单用干扰素α治疗。72周时停用干扰素,随访24周,随访期用拉米夫定继续治疗。收集免疫耐受期慢性乙型肝炎23例不予治疗>1~≤16岁儿童资料作为对照组。治疗组与对照组按年龄分层为>1~≤7岁和7~≤16岁两个年龄段。计量资料比较采用t检验,方差分析等单因素分析方法,计数资料采用χ2检验。用logistic多元回归方法分析不同因素对应答的影响。结果(1)治疗组中>1~≤7岁儿童22例(47.8%),对照组中>1~≤7岁儿童12例(52.2%)。治疗组母婴传播和基线丙氨酸氨基转移酶正常儿童分别为34例(73.9%)和18例(39.1%);对照组分别为17例(73.9%)和10例(43.5%)。(2)随访结束时治疗组15例(32.6%)儿童出现HBeAg血清学转换。10例(21.7%)出现HBsAg清除,其中9例(19.6%)儿童HBsAg清除或伴抗-HBs转阳同时出现HBeAg血清学转换,1例(2.2%)儿童HBsAg清除,但HBeAg及抗-HBe均为阳性。对照组1例HBVDNA低于检测值下限,1例发生HBeAg血清学转换,没有发现HBsAg清除。(3)随访结束时治疗组中>1~≤7岁患者和>7~≤16岁患者HBeAg血清学转换率分别为45.5%和20.8%(P=0.078);HBsAg清除率为36.4%和8.3%(P=0.023)。基线丙氨酸氨基转移酶水平正常和异常者HBeAg血清转换率分别为5.6%和50.0%(P=0.005);HBsAg清除率分别为5.6%和32.1%(P=0.077)。儿童的性别、是否母婴传播、HBVDNA基因分型及基线HBsAg高低的抗病毒疗效比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。(4)治疗24周时若HBsAg定量<3000IU/ml,则在随访结束时100%出现HBsAg和HBeAg清除。(5)多因素logistic回归分析结果显示HBeAg血清转换率与儿童非母婴传播及基线丙氨酸氨基转移酶异常相关;HBsAg清除率与年龄相关。结论7岁以下且基线轻度丙氨酸氨基转移酶异常的免疫耐受期慢性乙型肝炎儿童干扰素序贯联合拉米夫定抗病毒治疗及延长疗程可以提高HBVDNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。

易被误诊为肝炎的遗传代谢性肝病

遗传代谢性肝病为罕见病,种类多,总体患病人群并不少。早期临床表现与肝炎相似无特异性,常规检查难以确诊,易导致误诊。因此,临床上应从不明原因的肝病中早期识别这类疾病,及早行特殊检查,早诊断、早治疗,避免肝病进展。

干扰素治疗1~6岁慢性乙型肝炎的疗效及影响因素

目的探讨干扰素alpha(interferon alpha,IFNα)联合核苷类(NA)抗病毒药物治疗儿童慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的疗效及影响因素。方法收集95例1~6岁HBeAg阳性肝组织学活检确诊CHB患儿的临床资料,其中IFNα单药治疗组(32例),IFNα+LAM联合治疗组(63例),根据48周疗效分为HBsAg转阴组和未转阴组。结果治疗48周、96周HBeAg转阴率分别为50.5%和70.5%,HBsAg转阴率分别为34.7%和50.5%。多因素Logistic回归分析显示,年龄、性别(男)、基线HBsAg水平是48周HBsAg转归的独立影响因素(P<0.05)。治疗12周、24周和36周的血清HBsAg水平对48周疗效预测价值较高,AUC均大于0.8,敏感度和特异度均超过70%;治疗36周时的B细胞计数预测效果较好,AUC为0.975,敏感度为69.2%,特异度为85.2%。结论1~6岁HBeAg阳性CHB患儿应用IFNα可获得较好疗效,低龄、低HBsAg水平以及女性是HBsAg转阴的预测因素。CHB患儿外周血淋巴细胞亚群的检测有助于判断预后。

儿童自身免疫性肝炎46例临床病理特点及疗效分析

目的总结分析儿童自身免疫性肝炎(AIH)的临床病理特点及疗效,提高对该病的认识。方法回顾性分析2012年4月至2018年4月在解放军总医院第五医学中心青少年肝病诊疗与研究中心住院的46例AIH患儿[男19例,女27例,发病年龄10.1(1.4~18.0)岁]的分型、临床特点、生化指标、肝脏病理、治疗效果,组间比较采用t检验、秩和检验或χ^2检验。结果46例患儿中AIH-Ⅰ型32例(70%),AIH-Ⅱ型14例(30%),差异有统计学意义(χ^2=12.565,P=0.000)。分5种起病方式:类似急性病毒性肝炎样表现17例(37%),暴发性肝衰竭2例(4%),隐匿性发作9例(20%),合并肝硬化和门脉高压5例(11%),转氨酶升高(偶然化验发现)13例(28%)。AIH-Ⅰ型患儿中合并原发性硬化性胆管炎3例、原发性胆汁性胆管炎1例、炎症性肠病2例、系统性红斑狼疮1例。46例AIH患儿丙氨酸转氨酶(ALT)升高46例,天冬氨酸转氨酶(AST)升高46例,总胆红素(TBIL)升高35例,γ-谷氨酰基转移酶(GGT)升高39例,γ球蛋白升高32例,免疫球蛋白G(IgG)升高33例。AIH-Ⅰ型患儿γ球蛋白、IgG[(32±9)%、(27±10)g/L]均明显高于AIH-Ⅱ型患儿[(23±8)%、(18±8)g/L],差异均有统计学意义(t=3.217、3.193,P=0.002、0.003)。39例患儿行肝脏病理检查,炎症分级G≥3的22例(56%);纤维化分期S≥3的26例(67%),其中肝硬化7例。AIH特征性肝组织病理:可见界面性肝炎36例(92%),淋巴细胞或浆细胞浸润23例(59%),玫瑰花结3例(8%)。40例在诊断后接受单用激素(31例)或激素联合免疫抑制剂(9例)治疗,完全缓解29例(72%),部分缓解10例(25%),无应答1例(3%)。达到完全缓解后激素减量过程中出现复发15例(52%)。8例治疗前后均行肝脏穿刺,6例治疗后肝脏炎症及纤维化程度明显改善,1例炎症减轻,纤维化改善不明显,1例炎症与纤维化均无改善。随访时间3.3(0.3~10.5)年,39例激素应答的患儿无成功停药病例。长期激素治疗的不良反应:双眼白内障6例,1例伴脊柱骨折并骨龄发育落后。结论儿童AIH-Ⅰ型明显多于Ⅱ型,临床表现多样化,比成人严重,大部分患儿发病时肝脏炎症和纤维化已显著进展。激素单药或联合硫唑嘌呤治疗后生化和病理可明显改善,但药物减量过程中易复发,需长期治疗。

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患儿干扰素α治疗效果预测因素分析

慢性乙型肝炎患儿在使用干扰素α治疗初始阶段,可以通过患儿基线HBsAg水平、基线HBVDNA载量来预测治疗效果,基线HBsAg水平低、基线HBVDNA载量低的患儿发生应答的概率更高,为指导临床用药提供实验依据,保证患儿得到合理有效的治疗,节约治疗费用。

儿童慢性乙型肝炎患者基于干扰素治疗策略的临床治愈之路

儿童慢性乙型肝炎(CHB)患者主要是通过IFN和核苷类似物进行抗病毒治疗,首选方案为IFN治疗。部分患者采取单一IFN或IFN联合或序贯核苷类似物抗病毒治疗,可以达到HBsAg清除即临床治愈的效果。目前面临的挑战是如何应用基于IFN的个体化抗病毒治疗策略使CHB患儿获得更多的临床治愈。